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Cirrose Biliar Primária

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

Introdução

   Descrita inicialmente por Addison e Gull em 1851 e Hanot em 1876, a Cirrose Biliar Primária (CBP) é uma doença de causa ainda pouco esclarecida, provavelmente imunológica, caracterizada por colestase (acúmulo de bile) crônica do fígado e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais. A doença afeta tipicamente mulheres de meia-idade (média de 40 a 59 anos) em 90% dos casos e costuma cursar com a presença do anticorpo anti-mitocôndria. A doença é caracteristicamente lenta e progressiva, podendo levar a cirrose e suas complicações. Nas últimas décadas, no entanto, observou-se tendência a uma melhor evolução da doença, provavelmente pelo diagnóstico mais precoce e a disponibilidade de tratamentos.

EPIDEMIOLOGIA

   É uma doença incomum, com incidência (novos casos) de cerca de 10 a 12 casos por ano por 1 milhão de pessoas e prevalência (número total de doentes) de 100 a 150 casos por milhão. Como a maioria das doenças crônicas do fígado, a CBP costuma ser assintomática e seu diagnóstico só é realizado tardiamente, já no estágio de cirrose, a não ser que seja suspeitada ou detectada precocemente por exames de rotina (especialmente fosfatase alcalina). Apesar de rara, a CBP é responsável por cerca de 0,6 a 2,0% das mortes por cirrose no mundo.

Fisiopatogenia

   Já foram feitas muitas tentativas de se encontrar a causa dessa doença. A hipótese de que exista pelo menos uma base genética é apoiada pelo risco aumentado entre irmãs, gêmeas e mãe e filha. Estudo recente mostrou que em gêmeos monozigóticos (idênticos geneticamente), há uma taxa de concordância de 0,63, que é a mais alta já observada entre as doenças consideradas autoimunes. No entanto, ainda não foi isolado gene ou conjunto de genes claramente responsáveis pela CBP.

   Há estudos sugerindo também a presença de um fator ambiental, que não foi identificado. Esse fator poderia ser uma causa direta (como agentes tóxicos) ou como "gatilhos" da doença autoimune (vírus e bactérias - leia mais sobre autoimunidade e gatilhos aqui). Essa hipótese está apoiada na distribuição "em grupos" da doença e em relatos de CBP relacionados a infecções, que podem tê-las desencadeado. A razão da preferência por mulheres também não foi explicada, pois quando homens manifestam a CBP ela tem exatamente as mesmas características.

   É evidente, no entanto, que a doença surge com (ou por) anormalidades no sistema imunológico, que passa a destruir os canalículos biliares, sugerindo que trata-se de uma doença autoimune. Ela é freqüentemente encontrada em associação com outras doenças autoimunes, como tireoidites. Além disso, a presença de anticorpo anti-mitocôndria é quase constante nos portadores (o que não significa que a doença seja causada por esse anticorpo). Vários agentes infecciosos, vírus e bactérias, já foram "acusados" de desencadear um erro no sistema imunológico, mas nenhum de forma conclusiva.

   Na CBP, ocorre a destruição dos canais biliares possivelmente pelas células de defesa do tipo linfócitos T (T_h1 e T_h2), por mecanismo não esclarecido (mas envolvendo apoptose) e levando a redução do fluxo de bile e ao seu acúmulo (colestase). A bile acumulada causa ainda mais dano aos canais biliares e aos hepatócitos, que são lentamente destruídos com a formação de fibrose e, a longo prazo, a cirrose se estabelece. Sugere-se ainda que uma mutação genética aumentaria a expressão de endotelinas em resposta a agentes externos (como vírus), que levariam a ativação das células de Kupffer e esteladas, que por sua vez contrairiam vasos peribiliares, levando a dano das vias biliares, apoptose da mesma e exposição de antígenos mitocondriais que levam à produção do anticorpo antimitocôndria e o dano adicional causado pelo sistema imunológico.

Diagnóstico

   O diagnóstico da CBP é geralmente feito em quatro situações:

• após exames de rotina, onde observou-se elevação de fosfatase alcalina e/ou colesterol total, sendo então a pessoa submetida a investigação da causa dessas alterações;

• pessoas portadoras de outras doenças imunológicas que estão associadas a um risco maior de CBP (doenças da tireóide, escleroderma, artrite reumatóide) e são investigadas;

• pacientes com osteoporose secundária à colestase crônica, principalmente se associada a menopausa sem reposição hormonal;

• pacientes já com cirrose, sendo que nessa fase o diagnóstico da CBP nem sempre é possível.

* pacientes com anti mitocôndria negativa e outros achados característicos de CBP, são considerados como portadores de "colangite autoimune" - desses, 95% terão anticorpos anti-núcleo ou anti-músculo liso e a evolução é idêntica à da CBP. Obstruções mecânicas ( como cálculos ) das vias biliares raramente ( < 2% ) apresentam sorologia anti-mitocôndria positiva.

   O sintoma mais freqüente da CBP é fadiga, mas a causa disso é desconhecida e a sua intensidade não tem relação com a gravidade da doença. O segundo sintoma em freqüência é o prurido (coceira), o que pode levar a pessoa a procurar inicialmente um dermatologista. A icterícia (amarelão) pode não aparecer, mas quando está presente surge dentro de dois anos do aparecimento do prurido. Outro sintoma característico, que independe da gravidade da CBP e pode surgir ou desaparecer é o xantoma, depósitos de gordura sob a pele.

Xantoma em pele

   A única lesão diagnóstica da cirrose biliar primária no estudo histológico da biópsia hepática é a destruição dos ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas, mas esse achado dificilmente é encontrado em biópsias por agulha. As alterações normalmente encontradas são divididas em 4 estágios:

   Com exames laboratoriais tão específicos, é até discutível o papel da biópsia no diagnóstico da CBP. Mesmo em relação ao estágio da doença, o valor da biópsia hepática é limitado pois a doença apresenta estágios histológicos diferentes no mesmo fígado.

História Natural

   Até hoje a história natural da CBP não está bem estabelecida. Um estudo mostra que a sobrevida média de pacientes assintomáticos é de 16 anos após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos, mas são necessários mais estudos.

   Não há nenhum método confiável para estimar o tempo de vida de um portador de CBP. Observou-se que portadores de uma cirrose micronodular (com nódulos pequenos) evoluem mais rapidamente do que os com cirrose macronodular. Dentre todas as características possíveis para essa estimativa, o valor de bilirrubina total é o mais importante. A bilirrubina pode permanecer normal por vários anos e depois permanecer pouco aumentada por mais alguns. Quando começa a surgir falência do fígado, o nível de bilirrubina sobe muito, especialmente nos últimos dois anos de vida, tornando essa mudança (bilirrubina total acima de 4-6 mg/dL) um bom método para encaminhar o paciente ao centro de transplante hepático.

Tratamento

Sintomas

   A causa do prurido ainda é incerta, pois não está diretamente relacionada ao nível sangüíneo de bilirrubina. Mesmo assim, o uso de um quelante de sais biliares (substância que se liga aos sais biliares e os impede de ser reabsorvidos pelo sangue), a colestiramina (questran®), em uma dose de até 12 gramas por dia, é a primeira escolha no tratamento. Quando não há resposta, é possível o uso de rifampicina, iniciando-se com 150 mg/dia.

* como o excesso de vitaminas pode ser tão danoso quanto a deficiência, apenas recomenda-se a reposição após exames laboratórios comprovando a falta das vitaminas

   Xantomas múltiplos podem levar a dor por infiltração dos nervos, podendo ser tratada com plasmaférese ("filtração" do sangue). Os olhos secos melhoram com colírios que simulam a lágrima. Fenômenos de Raynaud podem ser tratados com bloqueadores de canais de cálcio.

Prevenção

   Osteoporose e osteomalácia podem ser em parte prevenidos pela suplementação de vitamina D e cálcio, além de banhos de sol mínimos. O uso de hormônios em mulheres menopausadas pode ajudar, mas a dose deve ser mínima (e preferencialmente em adesivos), pois o estrógeno pode piorar a colestase e a lesão hepática.

   O risco de sangramento por varizes de esôfago pode ser reduzido com o rastreamento prévio de varizes e a profilaxia primária com drogas (propranolol, nadolol) ou ligadura elástica de vaizes, ou ambos.

Tratamento medicamentoso

   O ácido ursodeoxicólico - UDCA (ursacol ®) é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico (mais solúvel em água) que a maioria dos sais biliares normalmente presentes na bile. Quando administrado em doses terapêuticas (13 a 15 mg/kg/dia), passa a constituir cerca de 40% do pool de ácidos biliares na bile, que torna-se menos detergente e tóxica. Além disso, parece ter efeito mudando aspectos de imunidade nos hepatócitos e canais biliares, estimulando a secreção hepatobiliar (reduzindo a colestase) e tem uma ação anti-apoptótica de mecanismo ainda não adequadamente esclarecido. Há melhora significativa, tanto laboratorial quanto à biópsia hepática, na maioria dos pacientes, que provavelmente terão progressão mais lenta da doença. Os estudos realizados sobre o benefício do UDCA a longo prazo na CBP, no entanto, são conflitantes em relação à redução na progressão da doença, óbito ou necessidade de transplante.

   O metotrexate, numa dose de 15 mg por semana, mostrou melhora laboratorial e histológica, mas não tem nenhuma evidência de melhorar o curso da doença. A colchicina também foi testada, mostrando melhora em sintomas e exames laboratoriais, mas sem afetar a histologia ou melhorar a evolução da doença. O uso de corticosteróides aparentemente não está associado a melhora no prognóstico e tende a apresentar complicações, como piora na osteoporose.

Transplante hepático

   O transplante hepático é a melhor opção para portadores de CBP em estágio avançado. A probabilidade de sobreviver ao 1o. ano é de 90 a 95% em grandes cetros e de 70 a 80% em 5 anos. Há uma taxa de recidiva de cerca de 10% da CBP no fígado transplantado, mas nesses a doença costuma seguir um curso mais benigno.As indicações mais aceitas para transplante são:

• bilirrubina total acima de 4 mg/dL

• falência da função hepática

• prurido ou fadiga graves

• ascite refratária ao tratamento

• encefalopatia hepática

• sangramento por varizes não controladas por medicação e endoscopia

Bibliografia

• Sherlock, S e Heathcote, J em Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999.

• Lindor, KD em Friedman, SJ, McQuaid, KR e Grendell, JH. Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology, Second Edition, McGraw Hill, 2003

• Federação Brasileira de Gastroenterologia. Condutas em Gastroenterologia, Revinter, 2004

• Van de Water J, Ansari A, Prindiville T, Coppel RL, Ricalton N, Kotzin BL, Liu S, Roche TE, Krams SM, Munoz S Heterogeneity of autoreactive T cell clones specific for the E2 component of the pyruvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis JExpMed. 181:723-733, 1995

• Kilmurry MR, Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, et al. Is the Mayo model for predicting survival useful after the introduction of ursodeoxycholic acid treatment for primary biliary cirrhosis? Hepatology 23:1148-1153, 1996

• Nishio, A, Keeffe, EB e Gershwin, ME. Immunopathogenesis of Primary Biliary Cirrhosis, Semin Liver Dis 22(3):291-302, 2002.

• Kouraklis, G, Glinavou, A e Karatzas, G. Primary Biliary Cirrhosis Accompanied by CREST Syndrome, South Med J 95(9):1058-1059, 2002

• Combes, B et al. Prolonged Follow-Up of Patients in the U.S. Multicenter Trial of Ursodeoxycholic Acid for Primary Biliary Cirrhosis. Am J Gastroenterol 99(2):264-268, 2004

• Mahl TC, Shockcor W, Boyer JL. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years. J Hepatol 20:707-713, 1994

• Wiesner RH, Porayko MK, Dickson ER, Gores GJ, LaRusso NF, Hay JE, Wahlstrom HE, et al. Selection and timing of liver transplantation in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1992; 16: 1290-1299

• Shapiro JM, Smith H, Schaffner F Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis Gut 20:137-140, 1979

• Mayo MJ Patients and Patience: The Pitfalls of Primary Biliary Cirrhosis Trials Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2(12):552-553, 2005

• Prince M Glucocorticosteroids for primary biliary cirrhosis Cochrane Rev Abstract. 2006

• Gong Y Colchicine for primary biliary cirrhosis Cochrane Rev Abstract. 2006

• Gong Y Methotrexate for primary biliary cirrhosis Cochrane Rev Abstract. 2006

• Lee, Y-M; Kaplan, MM The Natural History of PBC: Has It Changed? Semin Liver Dis. 25(3):321-326, 2005

• Aishima S; Kuroda Y; NishiharaY; Taguchi K; Yoshizumi T; Taketomi A; Maehara Y; Tsuneyoshi M Characteristic differences according to the cirrhotic pattern of advanced primary biliary cirrhosis: Macronodular cirrhosis indicates slow progression. Hepatol Res. 36(3):188-94, 2006

• Chan CW ; Gunsar F ; Feudjo M ; Rigamonti C ; Vlachogiannakos J ; Carpenter JR ; Burroughs AK Long-term ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a follow-up to 12 years. Aliment Pharmacol Ther. 21(3):217-26, 2005

• Kouroumalis E ; Notas G Pathogenesis of primary biliary cirrhosis: a unifying model. World J Gastroenterol. 12(15):2320-7, 2006 (link)

Artigo criado em: 17/08/04
Última revisão: 18/01/07

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