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Cirrose Biliar Primária

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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Introdução

   Descrita inicialmente por Addison e Gull em 1851 e Hanot em 1876, a Cirrose Biliar Primária (CBP) é uma doença de causa ainda pouco esclarecida, provavelmente por lesão autoimune, caracterizada por colestase (acúmulo de bile) crônica do fígado e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais, até o desenvolvimento de cirrose e suas complicações. A doença afeta tipicamente mulheres de meia-idade (média de 40 a 59 anos) em 90% dos casos (10 mulheres para cada homem) e costuma cursar com a presença do anticorpo anti-mitocôndria. Nas últimas décadas, no entanto, observou-se tendência a uma melhor evolução da doença, provavelmente pelo diagnóstico mais precoce e a disponibilidade de tratamentos.

EPIDEMIOLOGIA

   É uma doença incomum, com incidência (novos casos) de cerca de 10 a 12 casos por ano por 1 milhão de pessoas e prevalência (número total de doentes) de 100 a 150 casos por milhão. Como a maioria das doenças crônicas do fígado, a CBP costuma ser assintomática e seu diagnóstico só é realizado tardiamente, já no estágio de cirrose, a não ser que seja suspeitada ou detectada precocemente por exames de rotina (especialmente fosfatase alcalina). Apesar de rara, a CBP é responsável por cerca de 0,6 a 2,0% das mortes por cirrose no mundo.

Fisiopatogenia

   Já foram feitas muitas tentativas de se encontrar a causa dessa doença. A hipótese de que exista pelo menos uma base genética é apoiada pelo risco aumentado entre irmãs, gêmeas e mãe e filha. Estudo recente mostrou que em gêmeos monozigóticos (idênticos geneticamente), há uma taxa de concordância de 0,63, que é a mais alta já observada entre as doenças consideradas autoimunes. No entanto, ainda não foi isolado gene ou conjunto de genes claramente responsáveis pela CBP.

   Há estudos sugerindo também a presença de um fator ambiental, que não foi identificado. Esse fator poderia ser uma causa direta (como agentes tóxicos) ou como "gatilhos" da doença autoimune (vírus e bactérias - leia mais sobre autoimunidade e gatilhos aqui). Essa hipótese está apoiada na distribuição "em grupos" da doença e em relatos de CBP relacionados a infecções, que podem tê-las desencadeado. A razão da preferência por mulheres também não foi explicada, pois quando homens manifestam a CBP ela tem exatamente as mesmas características.

   É evidente, no entanto, que a doença surge com (ou por) anormalidades no sistema imunológico, que passa a destruir os canalículos biliares, sugerindo que trata-se de uma doença autoimune. Ela é freqüentemente encontrada em associação com outras doenças autoimunes, como tireoidites. Além disso, a presença de anticorpo anti-mitocôndria é quase constante nos portadores (o que não significa que a doença seja causada por esse anticorpo). Vários agentes infecciosos, vírus e bactérias, já foram "acusados" de ser gatilhos desencadeadores do erro no sistema imunológico, mas nenhum de forma conclusiva.

CBP e doenças autoimunes associadas

Ceratoconjuntivite seca

50%

Síndrome de Sjogren

20,8%

Artrite reumatóide

5,6-10%

Tireoidite de Hashimoto

5,6%

Fenômeno de Raynaud

4,0-9,0%

Escleroderma

1,4-2,0%

Colite ulcerativa

0,3%

   Na CBP, ocorre a destruição dos canais biliares possivelmente pelas células de defesa do tipo linfócitos T (Th1 e Th2), por mecanismo não esclarecido (mas envolvendo apoptose) e levando a redução do fluxo de bile e ao seu acúmulo (colestase). A bile acumulada causa ainda mais dano aos canais biliares e aos hepatócitos, que são lentamente destruídos com a formação de fibrose e, a longo prazo, a cirrose se estabelece. Sugere-se ainda que uma mutação genética aumentaria a expressão de endotelinas em resposta a agentes externos (como vírus), que levariam a ativação das células de Kupffer e esteladas, que por sua vez contrairiam vasos peribiliares, levando a dano das vias biliares, apoptose da mesma e exposição de antígenos mitocondriais que levam à produção do anticorpo antimitocôndria (que, portanto, não seria autoanticorpo responsável pela doença, mas um criado a partir dela e que levaria a dano adicional).

Diagnóstico

   O diagnóstico da CBP é geralmente feito em quatro situações:

  • após exames de rotina, onde observou-se elevação de fosfatase alcalina e/ou colesterol total, sendo então a pessoa submetida a investigação da causa dessas alterações;

  • pessoas portadoras de outras doenças imunológicas que estão associadas a um risco maior de CBP (doenças da tireóide, escleroderma, artrite reumatóide) e são investigadas;

  • pacientes com osteoporose secundária à colestase crônica, principalmente se associada a menopausa sem reposição hormonal;

  • pacientes já com cirrose, sendo que nessa fase o diagnóstico da CBP nem sempre é possível.

Diagnóstico da Cirrose Biliar Primária

Clínica

Mulher de meia-idade

90% dos pacientes

 

Fadiga

60-70% dos pacientes

 

Prurido (coceira)

50-80% dos pacientes

 

Hepatoesplenomegalia

 

 

Outras doenças autoimunes

 

 

Xantomas

 

 

Sinais de cirrose

 

 

Sem sintomas

30-40% dos pacientes

Bioquímica

Elevação de fosfatase alcalina

3 ou mais vezes acima do normal

 

Elevação de gama-glutamil-transpeptidase

 

 

Elevação do colesterol

80% dos pacientes

 

Bilirrubina direta normal ou elevada

normalmente pouco aumentada

Sorologia

Anticorpo-antimitocôndria (título > 1:40)

90-95% dos pacientes*

 

IgM elevado

95% dos pacientes

  Anticorpo antinuclear 50% dos pacientes

Radiologia

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica normal

normalmente é desnecessária

Histologia

Destruição granulomatosa de ductos biliares

 

 

Proliferação de ductulos biliares

 

 

Infiltração crônica por células inflamatórias

 

 

Fibrose com ou sem cirrose

 

* Pacientes com anti mitocôndria negativa e outros achados característicos de CBP, são considerados como portadores de "colangite autoimune" - desses, 95% terão anticorpos anti-núcleo ou anti-músculo liso e a evolução é idêntica à da CBP. Obstruções mecânicas (como cálculos) das vias biliares raramente (<2%) apresentam sorologia anti-mitocôndria positiva.

   O sintoma mais freqüente da CBP é fadiga, mas a causa disso é desconhecida e a sua intensidade não tem relação com a gravidade da doença. O segundo sintoma em freqüência é o prurido (coceira), o que pode levar a pessoa a procurar inicialmente um dermatologista. A icterícia (amarelão) pode não aparecer, mas quando está presente surge dentro de dois anos do aparecimento do prurido e indica doença avançada. Outro sintoma característico, que independe da gravidade da CBP e pode surgir ou desaparecer é o xantoma, depósitos de gordura sob a pele, devido ao aumento do colesterol total no sangue (que não trata-se do colesterol "normal", mas de uma lipoproteína anômala produzida em pacientes com colestase e que não está associada a aumento do risco cardiovascular).


Xantoma em pele

   A fosfatase alcalina está aumentada em quase todos os casos. Como é produzida não só nas vias biliares, o seu aumento isolado (sem aumento concomitante da gama glutamil transferase) pode ser devido a lesões em outros órgãos (como os ossos). A eletroforese da fosfatase alcalina permite detectar qual das isoenzimas está aumentada e direcionar a investigação se não houver sinais de doença hepática. Tipicamente, as transaminases (AST e ALT) podem estar normais ou pouco elevadas.


Biópsia hepática mostrando denso infiltrado inflamatório com agregado linfóide (seta vermelha), ducto biliar interlobular com ruptura focal (azul), adjacente a granuloma epitelióide (verde)

   A única lesão diagnóstica da cirrose biliar primária no estudo histológico da biópsia hepática é a destruição dos ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas, mas esse achado dificilmente é encontrado em biópsias por agulha, pelo tamanho limitado da amostra. As alterações normalmente encontradas são divididas em 4 estágios:

Estágios Histológicos da Cirrose Biliar Primária (Popper e Schaffner)

I

ou portal, é caracterizada lesão dos pequenos ductos biliares por inflamação de células mononucleares

II

caracterizado por maior destruição biliar, proliferação dos dúctulos biliares (ductos menores), necrose em "saca-bocado" e progressão da inflamação das áreas portais para o parênquima hepático

III

com fibrose se estendendo dos tratos portais

IV

ou septal, definido pela presença de nódulos regenerativos delimitados por fibrose

   Apenas o estágio I seria mais característico da CBP, pois os demais podem ser observados em outras doenças hepáticas crônicas. Com exames laboratoriais tão específicos, é até discutível o papel da biópsia no diagnóstico da CBP. Mesmo em relação ao estágio da doença, o valor da biópsia hepática é limitado pois a doença apresenta estágios histológicos diferentes no mesmo fígado.

Diagnóstico Diferencial

Obstrução biliar (cálculos, estenoses ou tumores)

Colangite esclerosante primária

Colestase induzida por drogas

Sobreposição com hepatite autoimune (overlap syndrome)

Sarcoidose

Ductopenia idiopática do adulto

Colangite autoimune

História Natural

   Até hoje a história natural da CBP não está bem estabelecida, mas está clara a tendência a evolução com cirrose e suas complicações, (incluindo ascite, varizes esofágicas e encefalopatia hepática). Um estudo mostrou que a sobrevida média de pacientes assintomáticos era de 16 anos após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos, mas isso antes de existir o tratamento com ácido ursodeoxicólico.

Complicações da CBP

Pela cirrose

hipertensão portal

 

sangramento de varizes esôfago-gástricas

 

ascite

 

encefalopatia hepática

Pela colestase

osteopenia / osteoporose

 

deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K)

 

hipercolesterolemia

   Não há nenhum método confiável para estimar o tempo de vida de um portador de CBP (o mais estudado, com resultados questionáveis, é o Mayo Risk Score). Observou-se que portadores de uma cirrose micronodular (com nódulos pequenos) evoluem mais rapidamente do que os com cirrose macronodular. Dentre todas as características possíveis para essa estimativa, o valor de bilirrubina total é o mais importante. A bilirrubina pode permanecer normal por vários anos e depois permanecer pouco aumentada por mais alguns. Quando começa a surgir falência do fígado, o nível de bilirrubina sobe muito, especialmente nos últimos dois anos de vida, tornando essa mudança (bilirrubina total acima de 4-6 mg/dL) um bom método para encaminhar o paciente ao centro de transplante hepático.

Tratamento

Sintomas

   A causa do prurido ainda é incerta, pois não está diretamente relacionada ao nível sangüíneo de bilirrubina. Mesmo assim, o uso de um quelante de sais biliares (substância que se liga aos sais biliares e os impede de ser reabsorvidos pelo sangue), a colestiramina (questran®), em uma dose de até 12 gramas por dia, é a primeira escolha no tratamento. Quando não há resposta, é possível o uso de rifampicina, iniciando-se com 150 mg/dia. Outros tratamentos, menos utilizados pelo perfil de complicações ou baixa eficácia incluem a naltrexona e a sertralina.

Sintomas relacionados à deficiência de vitaminas lipossolúveis*

Vitamina A

cegueira noturna (excesso pode ser tóxico ao fígado)

Vitamina D

osteoporose, osteomalácia

Vitamina E

alterações neurológicas

Vitamina K

coagulopatia (sangramentos espontâneos)

* como o excesso de vitaminas pode ser tão danoso quanto a deficiência, apenas recomenda-se a reposição após exames laboratórios comprovando a falta das vitaminas

   Xantomas múltiplos podem levar a dor por infiltração dos nervos, podendo ser tratada com plasmaférese ("filtração" do sangue). Os olhos secos melhoram com colírios que simulam a lágrima. Fenômenos de Raynaud podem ser tratados com bloqueadores de canais de cálcio.

Prevenção

   Osteoporose e osteopenia podem ser em parte prevenidos pela suplementação de vitamina D e cálcio, além de banhos de sol mínimos. O uso de hormônios em mulheres menopausadas pode ajudar, mas a dose deve ser mínima (e preferencialmente em adesivos), pois o estrógeno pode piorar a colestase e a lesão hepática.

   O risco de sangramento por varizes de esôfago pode ser reduzido com o rastreamento prévio de varizes e a profilaxia com drogas (propranolol, nadolol) ou ligadura elástica de varizes, ou ambos. Atualmente, há preferência para a profilaxia primária (antes do primeiro episódio de sangramento) apenas com medicamento, e a secundária com a associação com a ligadura elástica.

   Como a hipercolesterolemia é causada por lipoproteína anômala (lipoproteína X) que não está associada a risco cardiovascular, não está claramente indicado o tratamento com drogas hipolipemiantes.

Tratamento medicamentoso

   O ácido ursodeoxicólico - UDCA (ursacol ®) é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico (mais solúvel em água) que a maioria dos sais biliares normalmente presentes na bile. Quando administrado em doses terapêuticas (13 a 15 mg/kg/dia), passa a constituir cerca de 40% do pool de ácidos biliares na bile, que torna-se menos detergente e tóxica. Além disso, parece ter efeito mudando aspectos de imunidade nos hepatócitos e canais biliares, estimulando a secreção hepatobiliar (reduzindo a colestase) e tem uma ação anti-apoptótica de mecanismo ainda não adequadamente esclarecido. Há melhora significativa, tanto laboratorial quanto à biópsia hepática, na maioria dos pacientes, que provavelmente terão progressão mais lenta da doença. Os estudos realizados sobre o benefício do UDCA a longo prazo na CBP, no entanto, são conflitantes em relação à redução na progressão da doença, óbito ou necessidade de transplante. Acredita-se que o tratamento seja especialmente eficaz na fase pré-cirrótica, quando os benefícios em termos de progressão da doença são mais acentuados.

   O metotrexate, numa dose de 15 mg por semana, mostrou melhora laboratorial e histológica, mas não tem nenhuma evidência de melhorar o curso da doença. A colchicina também foi testada, mostrando melhora em sintomas e exames laboratoriais, mas sem afetar a histologia ou melhorar a evolução da doença. Apesar de ser uma doença muito provavelmente autoimune, a imunossupressão com o uso de corticosteróides e/ou de azatioprina aparentemente não está associada a melhora no prognóstico e tende a apresentar complicações, como piora na osteoporose.

Transplante hepático

   O transplante hepático é a melhor opção para portadores de CBP em estágio avançado. A probabilidade de sobreviver ao 1o. ano é de 90 a 95% em grandes centros e de 70 a 80% em 5 anos. Há uma taxa de recidiva de cerca de 10% da CBP no fígado transplantado, mas nesses a doença costuma seguir um curso mais benigno.As indicações mais aceitas para transplante são:

  • bilirrubina total acima de 4 mg/dL

  • falência da função hepática

  • prurido ou fadiga graves

  • ascite refratária ao tratamento

  • encefalopatia hepática

  • sangramento por varizes não controlado por medicação e endoscopia

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Artigo criado em: 17/08/04
Última revisão: 22/04/11

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