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Colangite Esclerosante Primária

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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INTRODUÇÃO

   A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença relativamente rara, acometendo cerca de 10 a 40 pessoas em um milhão. Aparece preferencialmente em homens (2:1) com idade média de 43 anos, mas podendo surgir em qualquer idade, incluindo em crianças. É uma doença grave, com tempo médio entre o diagnóstico e o óbito ou necessidade de transplante hepático de 18 anos.

O termo "colangite" refere-se à inflamação das vias biliares, que pode ocorrer por diversas causas. Na colangite aguda, a inflamação é secundária a uma infecção das vias biliares, geralmente causada por uma obstrução das mesmas, por cálculos ou tumor. A CEP é uma doença diferente, crônica (prolongada), com o desenvolvimento de "esclerose" (endurecimento dos tecidos) das vias biliares. O termo "primária" refere-se a uma doença ser iniciada e limitada àquele órgão. Com o avanço das pesquisas nessa área, especialmente as descobertas sobre distúrbios do sistema imunológico relacionados à CEP, este termo vai se tornando menos adequado.

   Por um processo ainda desconhecido (ver fisiopatogenia), ocorre inflamação dos canais de bile, tanto dentro quanto fora do fígado. Com o tempo, esta inflamação leva à formação de cicatrizes, obstruindo os canais. O acúmulo de bile no fígado leva a cirrose e hipertensão portal muito mais rápido que as hepatites, dependendo do grau de estreitamento. Além disso, o risco de câncer das vias biliares é muito mais alto do que na população geral, chegando ao risco de 1% ao ano.

FISIOPATOGENIA

   A fisiopatogenia da CEP ainda permanece desconhecida. Há evidências suficientes de que é uma doença causada pelo sistema imune, provavelmente por um processo de auto-imunidade, com formação de auto-anticorpos contra epitetos comuns tanto à célula do epitélio biliar quanto à do cólon (pela associação entre a CEP e a doença inflamatória intestinal, tanto a RCU quanto a doença de Crohn).

Estima-se que 70 a 90% dos portadores de colangite esclerosante primária sejam também portadores de uma doença inflamatória intestinal - retocolite ulcerativa inespecífica e doença de Crohn. Por este motivo, é necessária avaliação do cólon em todos os paciente com CEP. Inversamente, apenas cerca de 2,4% a 4% dos portadores de DII desenvolvem CEP.

    Outro fator que sugere a presença de autoimunidade é a associação com outras doenças autoimunes, como a uveíte, e a presença de auto-anticorpos como anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos (ANCA, em cerca de 87%), anticardiolipina (em cerca de 66%) e anticorpos antinucleares (ANA, em cerca de 53%). Propõe-se ainda que exista alguma correlação entre substâncias absorvidas pela mucosa intestinal danificada pela doença inflamatória intestinal e a lesão do epitélio biliar.

   Observa-se que as lesões que ocorrem na CEP são muito semelhantes às que ocorrem por isquemia (falta de sangue e oxigênio) das vias biliares, como as causadas por trauma cirúrgico. Como a presença de ANCA também está associada a vasculites (inflamações de pequenos vasos), a CEP em pelo menos parte dos pacientes poderia ser explicada pelo desenvolvimento de vasculites.

Embora a maioria dos portadores de CEP tenham doença inflamtória primária, o inverso não é verdadeiro. Alguns pacientes desenvolvem um auto-anticorpo, outros desenvolvem outro e alguns não desenvolvem nenhum conhecido. Alguns perfis genéticos foram identificados em relação a alguns portadores, mas nenhum perfil é aplicável à maioria. Alguns portadores têm evolução da doença mais rápida e associada a maior risco de desenvolver colangiocarcinoma, outros não. Tudo isso leva a duas possibilidades: ou que ainda estejamos longe de encontrar a causa da doença, ou que a CEP seja na verdade a apresentação comum de mais de uma doença diferente, assim como a cirrose é a apresentação comum final de diversas doenças diferentes do fígado. Pessoalmente, acho a segunda hipótese muito mais plausível.

   Essa lesão, cronicamente, leva à formação de cicatrizes na árvore biliar, com formação de estreitamentos mais ou menos intensos. Estreitamentos mais intensos ("estenoses dominantes") reduzem o fluxo de bile, levando ao seu acúmulo (colestase). A colestase, em si, é um fator adicional que leva a maior inflamação crônica das vias biliares (que aumentam o risco a longo prazo de colangiocarcinoma) e do fígado, que ao longo dos anos de inflamação e cicatrizações chega ao estágio de cirrose. Além disso, podem ocorrer episódios de infecção da bile (colangite), que podem ser graves se não tratados adequadamente.

   A CEP deve ser diferenciada da colangite esclerosante secundária, onde a lesão das vias biliares ocorre por um processo patológico ou agressão conhecida, como: obstrução mecânica pós-cirúrgica, tumores dos ductos extra-hepáticos, coledocolitíase, isquemia por oclusão da artéria hepática, quimioterápicos (como a floxuridina para câncer de cólon metastático), antibióticos ou doenças congênitas, como fibrose cística. A CES geralmente é mais agressiva que a CEP e não será abordada aqui.

SINTOMAS

   Os sintomas no início da doença variam muito. Como cerca de 70% dos portadores de CEP apresentam também retocolite ulcerativa (e uma pequena porcentagem apresenta doença de Crohn), os sintomas iniciais costumam ser os de colite: diarréia, dores abdominais, perda de peso, sangue ou muco nas fezes. Mesmo assim, os sintomas de colite podem aparecer depois da CEP e mesmo pacientes com colite onde foi retirado o cólon com cura da doença podem vir a apresentar CEP (reforçando a hipótese de um transtorno comum de imunidade).

Sinais e sintomas no início da colangite esclerosante primária

%

Sintomas

fadiga

75

prurido (coceira)

60

febre

20

colangite (dor + icterícia + febre)

10

sem sintomas

25

Sinais

aumento do fígado

50

aumento do baço

30

hiperpigmentação da pele

25

xantomas

5

   Mais recentemente, no entanto, a maioria dos diagnósticos de CEP ocorre em pacientes sem sintomas ou com sintomas leves e incaracterísticos, que descobriram alterações em exames laboratoriais de rotina, especialmente elevação de fosfatase alcalina. Como são pacientes geralmente com doença inicial, o diagnóstico é mais difícil, podendo ser confirmado apenas após anos de acompanhamento.

DIAGNÓSTICO

   O diagnóstico da CEP normalmente é feito por colangiografia (endoscópica, transparietal ou por ressonância nuclear magnética, apesar da endoscópica ser a preferida). A biópsia hepática é importante no diagnóstico e para avaliar o grau da doença. Exames laboratoriais costumam mostrar aumento da fosfatase alcalina e as transminases quase sempre estão elevadas até 3 a 5 vezes o limite normal. As bilirrubinas podem se elevar à medida que a doença progride. Não há autoanticorpo característico, apesar do p-ANCA (anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, padrão perinuclear) e ANA serem comuns (o p-ANCA está presente em 33 a 88% dos portadores de CEP).

Colangiografia na CEP

Métodos

endoscópica (CPRE)

desconfortável ao paciente, mas com bons resultados

transparietal

invasivo, com risco de complicações e baixa eficácia na CEP

ressonância nuclear magnética

não invasivo e seguro, mas muito caro e disponível em poucos lugares, não permite dilatação ou retirada de material para análise

Achados típicos

estreitamento e irregularidade em vários pontos da via biliar (dentro e fora do fígado), com aspecto de "colar de contas"

dilatação proeminente, massa polipóide e estreitamento progressivo sugerem colangiocarcinoma

   Apesar de invasiva, a biópsia hepática pode ser útil no diagnóstico e no prognóstico (avaliação do grau e previsão de complicações). Infelizmente, o grau da doença pode variar bastante em locais diferentes do fígado, prejudicando a eficácia do exame. Em pacientes com diagnóstico bem estabelecido da CEP, por exames laboratoriais e colangiografia, no entanto, a necessidade de realização da biópsia hepática vem sendo rediscutida.

Biópsia hepática na CEP

Achados

ausência de ductos biliares em alguns espaços portais (ductopenia)

proliferação de ductos em outros espaços-porta

colangite fibrosante com obliteração de ductos (quase patognomônico, mas raro)

   Nos pacientes com doença em fase inicial, no entanto, as alterações histológicas geralmente são pouco características, a colangiografia freqüentemente é normal e os auto-anticorpos podem não ser encontrados. A falta de um exame suficientemente sensível e específico nessa fase pode prejudicar a realização do diagnóstico correto.

   Um subgrupo de portadores de CEP apresenta a chamada "colangite esclerosante primária de pequenos ductos", uma condição onde há alterações laboratoriais e histológicas típicas, mas não observam-se lesões na colangiografia. Esses pacientes tem características semelhantes em termos de auto-anticorpos e associação com doença inflamatória intestinal, mas aparentemente têm uma doença de evolução mais benigna.

COMPLICAÇÕES

   As complicações mais freqüentes durante a evolução da doença são as relacionadas:

  • ao avanço da cirrose, como sangramento de varizes, ascite, encefalopatia e insuficiência hepática;

  • à colestase (redução no fluxo de bile), como osteopenia (decalcificação dos ossos) e deficiência de vitaminas solúveis em gordura (A,D, E e K);

  • colangite (infecção das vias biliares), que pode ser grave mas tratada com facilidade se descoberta no início;

  • estreitamento das vias biliares, que podem levar a piora rápida do fígado e exigir a realização de colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE), com dilatação da área estreitada e biópsia da mesma, algumas vezes com colocação de prótese para manter a área desobstruída;

  • cálculos (pedras) nas vias biliares ocorrem em 25% dos portadores de CEP e podem precipitar piora, necessitando também de CPRE para sua retirada;

  • o colangiocarcinoma pode surgir em 10-15% dos portadores, normalmente naqueles com quadro mais grave, devendo ser diagnosticado em sua fase inicial para melhor resposta ao tratamento.

TRATAMENTO

   O ácido ursodeoxicólico - UDCA (ursacol ®) é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico (mais solúvel em água) que a maioria dos sais biliares normalmente presentes na bile. Quando administrado em doses terapêuticas (13 a 15 mg/kg/dia), passa a constituir cerca de 40% do pool de ácidos biliares na bile, que torna-se menos detergente e tóxica. Além disso, parece ter efeito mudando aspectos de imunidade nos hepatócitos e canais biliares, estimulando a secreção hepatobiliar (reduzindo a colestase) e tem uma ação anti-apoptótica de mecanismo ainda não adequadamente esclarecido. Seu uso tem sido intensamente investigado na CEP. Há evidências significativas, porém não em todos os estudos, de melhora nos sintomas, achados histológicos (biópsia), exames laboratorias e na colangiografia. A dose utilizada na maioria dos estudos é de 10-15 mg/kg/dia dividida em 3 ou 4 vezes ao dia. Alguns estudos sugerem doses maiores, de 20-30 mg/kg/dia. Outros medicamentos, como imunossupressores, colchicina e a d-penicilamina não se mostraram eficazes. A associação do imunossupressor micofenolato mofetil (cellcept ®) com o UDCA também não mostrou vantagens.

   Apesar da atividade da retocolite ulcerativa estar geralmente correlacionada ao aumento de enzimas hepáticas, o tratamento mais agressivo da primeira não se mostrou suficiente para evitar a progressão da CEP.

   O tratamento endoscópico, com dilatação das áreas mais estreitadas (estenoses dominantes), com balão ou prótese (stent) tem sido estudado em pacientes com episódios recorrentes de piora clínica (com icterícia e prurido) como uma forma de reduzir a colestase e a colangite, uma vez que estes pacientes tem caracteristicamente as chamadas estenoses dominantes. No entanto, é um procedimento caro, invasivo e os benefícios não foram observados em todos os estudos. Estudo mais recente sugere que a associação entre a dilatação endoscópica e o ácido ursodeoxicólico pode ser benéfica,

   O transplante hepático é reservado aos pacientes com cirrose avançada e é bem sucedido na maioria desses pacientes. No entanto, a doença volta em cerca de 20% dos transplantados, algumas vezes com necessidade de novo transplante. A atividade da retocolite ulcerativa após o transplante é altamente variável, com paciente apresentando remissão completa da doença e outros com aumento da sua atividade. Como a retocolite ulcerativa aumenta o risco de câncer do intestino grosso, a supressão do sistema imunológico necessária no transplante aumenta o risco do câncer, sendo necessário o rastreamento rigoroso desta complicação.

Indicações de transplante hepático na CEP

Cirrose complicada por:

  • ascite refratária

  • hemorragia varicosa não controlada por métodos endoscópicos

  • perda muscular

  • peritonite bacteriana espontânea recorrente

  • encefalopatia hepática

Fadiga ou prurido intratáveis

Colangite recorrente

Icterícia sem resposta ao tratamento endoscópico ou medicamentoso

Carcinoma hepatocelular

Displasia biliar ou colangiocarcinoma in situ

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Artigo criado em: 11/04/04
Última revisão: 22/01/07

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