Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

INTRODUÇÃO

   A tirosinemia é uma doença onde o organismo não consegue metabolizar o aminoácido tirosina, que é encontrado na maioria das proteínas animais e vegetais e usado para produzir, entre outros, hormônios tireoidianos. A tirosina é metabolizada (“quebrada”) através de um processo de 5 passos, durante os quais é transformada em substâncias inofensivas (e eliminadas pelos rins) ou utilizadas em processos de produção de energia.

   A tirosinemia é uma doença rara e causada por uma mutação em um dos genes que codificam as enzimas responsáveis pela metabolização da tirosina, fazendo com que uma das enzimas não seja produzida em quantidade suficiente ou que a sua função seja prejudicada. Assim, ocorre acúmulo da tirosina ou de seus metabólitos (“subprodutos”) tóxicos em órgãos como fígado, rins e sistema nervoso central, levando a lesão dos órgãos. Essa mutação é hereditária, transmitida pelos pais através de herança autossômica recessiva.

   Há três tipos de tirosinemia, dependendo da enzima afetada pela mutação, cada uma com características diferentes:

TIROSINEMIA TIPO I

   A tirosinemia tipo I, causada pela deficiência da enzima fumaril acetoacetato hidrolase, é considerada a forma mais grave da doença. Se não detectada e tratada precocemente, os sintomas costumam surgir logo nos primeiros meses de vida e incluem déficit de crescimento (em altura e peso), diarreia, vômitos, sangramentos espontâneos (a deficiência de fatores de coagulação costuma preceder a elevação das transaminases), hepatoesplenomegalia (aumento do tamanho do fígado e do baço), odor característico (semelhante a repolho cozido) e icterícia (amarelão), evoluindo para insuficiência hepática, renal (por lesão tubular) e osteomalácia (falta de calcificação dos ossos).

Metabolismo da tirosina. Com a falta da FAH, o último passo da metabolização da tirosina está comprometido, levando ao acúmulo dos seus intermediários, principalmente o ácido fumarilacetoacético. Este é, em parte transformado em succinilacetoacetato, que por sua vez é transformado em succinilacetona. A succinilacetona inibe as enzimas HPPD e PBG sintase. A inibição da HPPD leva a um acúmulo ainda maior de tirosina, enquanto que a inibição da PBG sintase prejudica a síntese do Heme e ao acúmulo do ácido delta aminolevulínico causando, portanto, um quadro de porfiria secundária, responsável em grande parte pelas crises neurológicas e parte da lesão ao fígado.

   Se não for feito o diagnóstico nessa fase, a criança pode ainda desenvolver períodos de melhora e piora de crises neurológicas, que incluem quedas no nível de consciência, dor abdominal, neuropatia periférica e/ou insuficiência respiratória, podendo exigir ventilação mecânica. Se não tratada, a morte costuma ocorrer antes dos dez anos de idade, por insuficiência hepática, crise neurológica ou pelo aparecimento de hepatocarcinoma, cuja incidência é superior a um terço em até os dois anos de idade e de quase 100% com o passar dos anos.

Caso de criança de 4 anos com câncer hepático (hepatocarcinoma, em 3A e 3B), e regiões com displasia que poderiam se tornar novos hepatocarcinomas em 3C e 3D. O risco de hepatocarcinoma na tirosinemia é o maior entre todas as doenças metabólicas. (A. Russo et al., Tyrosinemia: A Review. Pediatric and developmental pathology : the official journal of the Society for Pediatric Pathology and the Paediatric Pathology Society).

OUTRAS TIROSINEMIAS

   O aumento da tirosina no sangue não ocorre apenas em doenças genéticas. Pode ocorrer em recém-nascidos por imaturidade (transitória) da enzima 4-HPPD, na deficiência de vitamina C, no hipotireoidismo, na insuficiência hepática e também pode ser observado erroneamente quando o exame de sangue não é realizado com o jejum adequado.

   A tirosinemia tipo II, também chamada de “oculocutânea”, cursa com espessamento na córnea e na pele da palma das mãos e planta dos pés, além de atraso no desenvolvimento da criança. A tipo III pode apresentar uma variedade grande manifestações, desde pacientes assintomáticos até com deficiência mental severa. Tendo em vista o foco nas doenças do fígado, abordaremos apenas a tirosinemia tipo I.

DIAGNÓSTICO

   Quando há suspeita de tirosinemia (tipo I) pelo quadro clínico ou, antes disso, na investigação precoce de parentes próximos de portadores, o diagnóstico é realizado pela dosagem da tirosina e seus subprodutos:

   O diagnóstico pré-natal da tirosinemia pode ser realizado através de teste molecular genético de células fetais colhidas por amniocentese entre 15 e 18 semanas ou por amostras de células de vilos coriônicos entre a 10a. e 12a. semanas de gestação.

TRATAMENTO

   O tratamento da tirosinemia é inicialmente baseado em dieta com restrição de proteínas animais e vegetais (fontes da tirosina) e medicamentoso, com medicação específica (NTBC), além de medidas de suporte (para insuficiência de órgãos) e transplante hepático quando necessário.

   A droga de escolha para o tratamento da tirosinemia é o 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC). Essa medicação inibe a enzima 4-hidroxifenilpiruvatodioxigenase (HPPD), prevenindo o acúmulo de succinilacetona (ver acima gráfico sobre o metabolismo da tirosina), mas mantendo o elevado nível de tirosina no sangue e órgãos. Demonstrou-se que o NTBC (nitisinone, orfadin®), leva a redução e até pode interromper o processo de dano ao fígado, rins e sistema nervoso central. No entanto, além do risco de leucopenia (redução dos glóbulos brancos) e opacificação da córnea (explicável pelos elevados níveis de tirosina) com o tratamento, aparentemente não há redução no risco de se desenvolver câncer de fígado.

   A terapia gênica, tem sido muito estudada na última década, mas os resultados não têm sido promissores. Em testes com animais, mesmo com parte dos hepatócitos (células do fígado) produzindo adequadamente as enzimas, as áreas não corrigidas continuaram desenvolvendo doença e hepatocarcinoma. O mesmo foi observado com o transplante de células hepáticas in vivo com o objetivo de repovoar o fígado com células normais. Aparentemente, só há resolução da doença quando todas as células apresentam função normal.

   Assim, o transplante hepático cura a tirosinemia, mas como é um procedimento com riscos e que necessita de medicações e cuidados para toda a vida, não é a primeira opção na maioria dos casos. Está indicado quando não há resposta satisfatória ao tratamento medicamentoso ou quando há diagnóstico ou forte suspeita da presença de câncer de fígado. Em alguns casos, onde há redução significativa da qualidade de vida pela dieta restritiva, opta-se pelo transplante.

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Artigo criado em: 23/09/06
Última revisão: 02/10/18