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Porfirias hepáticas

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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Introdução

   As porfirias são, possivelmente, o grupo de doenças mais difícil de se compreender em toda a medicina. São doenças relativamente raras ligadas a uma única sequência fisiológica, a produção do heme, com manifestações muito variadas e de difícil diagnóstico. Certa vez um colega, estudando sobre o assunto, encontrou a melhor definição possível para as porfirias: porfiria é aquela doença que você investiga quando está desesperado para encontrar um diagnóstico.

   Conhecida desde a antiguidade, mas nem sempre identificada como uma doença, a porfiria provavelmente foi a fonte de mitos como os vampiros e lobisomens. Possivelmente vitimou diversas figuras históricas conhecidas, como o Rei George III da Inglaterra, o pintor Vincent van Gogh e o escultor mineiro Antonio Francisco Lisboa, o Aleijadinho. Pode causar sintomas diversos como lesões na pele, dor abdominal e distúrbios mentais, que muitas vezes são erroneamente interpretados como psiquiátricos. Seus portadores costumam sofrer seus sintomas por anos até o diagnóstico, que provavelmente só é realizado em uma minoria.


Rei George III do Reino Unido, tela por Allan Ramsay, 1762

   Nesse texto, tentaremos compreender de modo simples o que é a porfiria, o que leva ao desenvolvimento dos sintomas, como podemos fazer o diagnóstico e quais os tratamentos atualmente disponíveis. Não é um assunto que pode ser aprendido com uma leitura dinâmica e sem um pouco de esforço, por isso peço aos que se interessam no assunto que leiam com calma, releiam se tiverem dúvidas e que me escrevam se mesmo assim estiver complicado. Com a ajuda, poderemos aprimorar e melhorar a didática desse texto.

História

   Apesar da doença ser conhecida há muito tempo (sugere-se que Hipócrates já teve contato com portadores e reconhecia a doença), o nome "porfiria", derivada do grego "púrpura", foi dado por um estudante de medicina alemão, Schultz, em 1874, devido à coloração púrpura na urina de alguns pacientes. A primeira descrição oficial de um caso de porfiria aguda como uma síndrome foi feita pelo Dr. B.J. Stokvis no ano de 1889. Em 1930, o químico alemão Hans Fischer recebeu o prêmio Nobel de Química pelos seus estudos sobre os pigmentos no sangue, bile e da clorofila, incluindo a síntese de bilirrubina e heme. Em 1937, o médico sueco Jan Gösta Waldenström publicou seus achados sobre a porfiria aguda intermitente de modo tão completo que a doença tornou-se conhecida até pouco tempo como "porfiria sueca" ou "porfiria de Waldenström" (além de diversas outras doenças, incluindo uma que continua sendo chamada "macroglobulinemia de Waldeström"). Apenas da década de 60 os exames para a detecção de intermediários da síntese do heme foram desenvolvidos, permitindo o diagnóstico adequado.

Heme

   O heme é um composto formado por uma molécula de ferro circundado por um anel orgânico (ver figura). Apesar de ser um composto simples, o heme é componente importante de diversas proteínas com função de transporte (hemoglobina, mioglobina), catálise (peroxidase, citocromo c oxidase), transporte ativo de membranas (citocromos) e transferência de elétrons (citocromo c).


Molécula do heme. Observe a molécula de ferro (Fe) no meio do círculo porfírico.

   Apesar de ser uma molécula relativamente simples, a sua síntese ocorre através de uma seqüencia de 8 etapas e distúrbios específicos nesses etapas são as causas das porfirias. Portanto, é importante entender essa seqüência. Para isso, três conceitos devem ser bem compreendidos: enzimas, acúmulo de precursores e retroalimentação.

   Uma enzima é uma molécula que acelera uma reação química. Geralmente é tão importante para que a reação ocorra que ela praticamente não existe sem a presença da enzima específica. Assim, em uma reação em que A se transforma em B pela ação da enzima, se não há enzima suficiente e o A continua sendo produzido, o precursor A se acumula e há falta de B. Em algumas situações, há retroalimentação de informações. Por exemplo, pode ser que o aumento na quantidade de A desative o processo que faz com que ele seja produzido (retroalimentação negativa), que costuma ser benéfico. Mas se houver um mecanismo aonde a falta de B estimule a produção de A por "achar" que o processo de produção de B é insuficiente (retroalimentação positiva), há um acúmulo ainda maior de A, piorando a situação.


   Em outras palavras, vamos tentar imaginar um rio descendo o declive (síntese normal do heme, com todos as etapas funcionando normalmente). Se for construída uma barreira (se faltar uma enzima), a quantidade de água após a barreira vai diminuir e a antes da barreira vai aumentar. É isso o que ocorre na porfiria: uma das enzimas da seqüência de produção do heme está em falta, portanto há acúmulo das substâncias anteriores a essa enzima e falta dos posteriores. Cada enzima afetada leva a um padrão diferente de alterações, que se reflete em gravidade e sintomas diferentes.


Estrutura tridimensional da hemoglobina. O heme está representado em verde.

Porfirinas

   Porfirinas são os principais precursores do heme. As deficiências nas enzimas da cadeia de síntese da porfirina encontradas nas porfirias poderiam levar a uma produção insuficiente de heme e, conseqüentemente, dos seus compostos, como a hemoglobina, a mioglobina e o citocromo. No entanto, esse não é o maior problema, pois mesmo uma atividade enzimática pequena pode levar à produção de heme suficiente para a manutenção da vida. O principal problema é o acúmulo das porfirinas, que são tóxicas quando encontradas em altas concentrações nos tecidos.

Características bioquímicas desses intermediários e o local de sua produção, determinarão em que tecido serão acumulados, se são fotossensíveis (se sofrem alteração em contato com a luz) e como serão excretados (na urina ou nas fezes).

Enzimas

Há oito enzimas na cadeia biossintética do heme: a primeira e as últimas três ocorrem na mitocôndria, enquanto as outras quatro ocorrem no citoplasma. Deficiências funcionais ou quantitativas de qualquer uma podem levar a uma forma de porfiria.

  1. delta-aminolevulinato (ALA) sintase, ou ALA sintetase

  2. ácido delta-aminolevulínico (ALA) deidratase, ou PBG sintetase

  3. hidroximetilbilano (HMB) sintase (ou porfobilinogênio [PBG] deaminase)

  4. uroporfirinogênio (URO) III sintase ou sintetase

  5. uroporfirinogênio (URO) III decarboxilase

  6. coproporfirinogênio (COPRO) III oxidase

  7. protoporfirinogênio (PROTO) oxidase

  8. ferroquelatase


Cascata da síntese do heme, mostrando os metabólitos (em preto), as enzimas responsáveis por cada passo (em azul), a porfiria correspondente à enzima (em vermelho) e os processos que ocorrem no interior da mitocôndria (estrutura em formato de feijão) ou no citosol.

Classificação

   Dependendo do órgão aonde há acúmulo das porfirinas, a porfiria pode ser classificada como hepática (fígado) ou eritropoiética (hemácias).

Porfirias hepáticas

  • Porfiria ALAD (doss porphyria): deficiência de ácido delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase

  • Porfiria aguda intermitente (PAI): deficiência de hidroximetilbilano (HMB) sintase

  • Coproporfiria hereditária (CPH): deficiência de coproporfirinogênio (COPRO) III oxidase

  • Porfiria variegata (PV): deficiência de protoporfirinogênio (PROTO) oxidase

  • Porfiria cutânea tarda (PCT): deficiência de uroporfirinogênio (URO) III decarboxilase

Porfirias eritropoiéticas

  • Anemia sideroblástica ligada ao X: deficiência de delta-aminolevulinato (ALA) sintase

  • Porfiria eritropoiética congênita: deficiência de uroporfirinogênio (URO) III sintase

  • Porfiria eritropoiética: deficiência de ferroquelatase

Porfiria ALAD (doss porphyria)

   É um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram descritos até o momento no mundo todo. Ocorre por uma mutação no gene que codifica a enzima ácido delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase, localizado no braço longo (q) do cromossomo 9, na posição 34. Provoca sintomas semelhantes aos da porfiria aguda intermitente e pode ser diagnosticada pelo aumento de ácido delta-aminolevulínico na urina. Mas a diferenciação da PAI só é realizada pela realização de testes genéticos específicos, o que significa que alguns casos podem ter o diagnóstico incorreto de PAI.


Localização do gene que codifica a enzima ácido delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase.

Porfiria aguda intermitente (PAI)

   A porfiria aguda intermitente ocorre devido a deficiência na enzima hidroximetilbilano (HMB) sintase, também denominada porfobilinogênio deaminase (PBGD). Essa enzima era inicialmente chamada de uroporfirinogênio I-sintase, sendo que este nome ainda é utilizado em alguns laboratórios clínicos. Ocorre em 1 a 2 pessoas a cada 100.000, sendo a incidência mais comum em países do norte da Europa, como Inglaterra, Irlanda e Suécia (onde chega a 1:10.000). Em portadores de doenças psiquiátricas a incidência chega a 1:500. A PAI é a principal porfiria que causa sintomas agudos, geralmente severos e com risco de vida, mas de curta duração.


O gene que codifica a enzima hidroximetilbilano (HMB) sintase localiza-se no braço longo (q) do cromossomo 11, na posição 23.3 (mais precisamente, entre os pares de bases 118.460.802 ao  118.469.466. A doença é causada pela presença de um gene mutante e um gene normal (heterozogose). Apenas foram descritos 5 casos em todo o mundo onde os dois genes eram mutantes, em todos eles os sintomas surgiram durante a infância e foram severos.

   Há três subtipos de PAI de acordo com a HMB sintase. Nesses subtipos, há diferenças entre a atividade da enzima, que é a capacidade de exercer a sua função, e a sua quantidade no interior de células diferentes. Os subtipos I e III correspondem a mais de 95% dos portadores de PAI:

  • Subtipo I: a atividade e a quantidade estão reduzidas em cerca de 50% em todos os tecidos;

  • Subtipo II: a atividade e a quantidade estão reduzidas em todas as células, com exceção das hemácias, onde estão normais;

  •  Subtipo III: a atividade está reduzida em todas as células, mas a quantidade está acima de 50%, podendo chegar até a 270% do normal.

Sintomas

   Tipicamente, as crises de PAI ocorrem após a puberdade e são mais freqüentes em mulheres do que em homens. Em condições normais, a deficiência da enzima não é suficiente para causar as crises. São necessários outros fatores, como medicamentos (o site Drugs Database Porphyria mantém listagem atualizada de medicações e sua segurança para portadores), para induzir os sintomas. Mesmo assim, cerca de 80% dos portadores de deficiência da atividade da enzima jamais chegam a apresentar qualquer sintoma (chamados de indivíduos com PAI "latente") e parte dos restantes sofrem apenas sintomas leves ocasionais.


O acúmulo de precursores do heme excretados pela urina podem mudar sua cor, após exposição ao sol, do amarelado (à esquerda) para um vermelho ou marrom escuros, ocasionalmente até um tom de púrpura (à esquerda).

   A PAI afeta os sistemas nervosos central, visceral, periférico e autonômico. As crises  são intermitentes, podem ser severas mas, se tratadas adequada e rapidamente, têm curta duração (se não tratadas, podem levar a risco de vida e a sintomas que podem persistir por semanas ou meses). O principal sintoma, e geralmente o primeiro a surgir em uma crise, é a dor abdominal. Outros sintomas são náuseas, vômitos, constipação ou diarréia, distensão abdominal, íleo paralítico (interrupção da contração do intestino delgado), retenção ou incontinência urinárias, dor para urinar, palpitações, sudorese, tremores e febre. Pode ocorrer hiper ou hipotensão, além de hiponatrenia (baixa quantidade de sódio no sangue), que pode ser severa, por síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético. Sintomas de neuropatia periférica incluem fraqueza muscular em braços ou pernas e alterações de sensibilidade, podendo haver neuropatia motora dos nervos cranianos (levando a sintomas como dificuldade para falar ou deglutir, visão dobrada e paralisia facial) - após vários ataques severos, pode se desenvolver quadriplegia (paralisia de membros superiores e inferiores) permanente. O acometimento mais severo do sistema nervoso central pode levar a convulsões e até a paralisia bulbar, com falência respiratória e morte. Achados psiquiátricos incluem histeria, ansiedade, apatia ou depressão, fobias, psicose, desordens orgânicas, agitação, delirium, sonolência ou coma. A ocorrência de suicídio não é incomum.


A dor abdominal é o sintoma mais característico e geralmente o mais precoce na Porfiria Aguda Intermitente. A dor costuma ser severa, em todo o abdome, e não responde a analgésicos usuais, que ainda podem piorar a crise.

   Os sintomas, portanto, se forem manifestados isoladamente, podem mimetizar centenas de doenças do sistema digestivo e neuropsiquiátricas. O diagnóstico, mesmo em pacientes com crises severas, pode ser difícil e só ser realizado depois de meses de acompanhamento e várias crises. O diagnóstico precoce só costuma ser realizado se houver histórico familiar de diagnóstico de porfiria ou se houver alto índice de suspeição de PAI (se o médico sempre incluir a PAI entre as possibilidades de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e gastroenterológicos em crises, com todos os demais exames normais).

Diagnóstico

   O primeiro passo no diagnóstico da PAI é a dosagem urinária, nas crises, de ácido delta-aminolevulínico (ALA) e de porfobilinogênio (PBG). A excreção urinária de ácido delta-aminolevulínico (ALA), em pessoas normais, costuma ser abaixo de 7 mg e a de porfobilinogênio (PBG) de 2 mg em 24 horas. Nas crises de PAI, a quantidade excretada de ambos pode ser várias vezes esse valor. Mesmo fora das crises, no entanto, o valor de ambos pode estar elevado, o que permite o diagnóstico nos pacientes com PAI latentes, parentes próximos de um portador de PAI sintomática.

   A medida da atividade da enzima HMB sintase (ou PBG deaminase) nas hemácias é suficiente para confirmar o diagnóstico de PAI em 95% dos casos. No entanto, na PAI subtipo II, que é mais rara, este valor pode estar normal. Nesses casos, pode-se medir a atividade da enzima em outras células, como fibroblastos ou linfócitos.

   O diagnóstico definitivo, seja em pacientes com sintomas característicos e dosagens de ALA e PBG aumentadas ou em parentes de primeiro grau dos mesmos, é realizado pela pesquisa do gene mutante que codifica a HMBS alterada através de teste genético molecular, com uma capacidade de detecção do gene mutante superior a 98%.

Diagnóstico diferencial das porfirias

Doença Excreção urinária Excreção fecal Atividade ALAD Ataques neuroviscerais Sintomas fotocutâneos
ALA PBG Coproporfirina Coproporfirina Protoporfirina
PAI Normal ou Normal Normal ou Normal + -
Coproporfiria hereditária Normal Normal + +
Porfiria variegata Normal ou Normal ou Normal + +
Porfiria ALAD Normal Desconhecido Desconhecido + -
Tirosinemia Normal Normal Normal Normal + -

   O diagnóstico diferencial da PAI deve incluir, além das óbvias doenças neuropsiquiátricas e causas de dores abdominais em crises, doenças que causam elevação do ácido delta-aminovevulínico. Entre essas doenças, destacam-se a intoxicação por chumbo (saturnismo), que inibe as enzimas ácido delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase, coproporfirinogênio (COPRO) III oxidase e ferroquelatase, levando a um quadro semelhante à da porfiria, mas de origem adquirida, não genética. Outra doença que afeta a síntese do heme e pode levar a um quadro semelhante à da PAI é a tirosinemia hereditária.

Complicações

   As crises de PAI podem levar a complicações neurológicas severas, como parada respiratória por acometimento do bulbo, quadriplegia após repetidas crises com acometimento motor e até suicídio por distúrbio psiquiátrico. Outras complicações, geralmente pouco citadas, são a insuficiência renal, que pode ocorrer por mecanismo ainda não esclarecido, e o hepatocarcinoma.

   O risco de hepatocarcinoma em portadores de PAI é bem mais elevado do que o na população geral, com relato de surgimento em mais de 5% dos portadores de porfiria e um risco calculado de 61 vezes acima do da população geral. O mecanismo pelo qual a PAI pode levar ao surgimento do hepatocarcinoma ainda não está claro, mas possivelmente está relacionado ao acúmulo de ALA e às lesões ao órgão causadas pela mesma.

Tratamento

  • Glicose - uma dieta rica em carboidratos é geralmente recomendada para reduzir e evitar sintomas leves (observou-se que pacientes pouco sintomáticos que desenvolveram diabetes apresentaram melhora completa dos sintomas). Em casos de crises moderadas (com dor, mas sem paralisias ou hiponatremia), indica-se a infusão de solução hipertônica de glicose (até de 50%, para obter um mínimo de 400 g de carboidrato por dia). A sobrecarga de carboidratos também pode ser realizada nas crises severas, como tratamento inicial até que o específico (hematina) esteja disponível.

  • Fatores desencadeantes - se drogas causaram a crise, cessar o uso da substância é essencial (isso inclui a interrupção do uso de álcool e tabaco). Infecção é uma das causas mais comuns de ataques e requer tratamento vigoroso.

  • Medidas de suporte - a hiponatremia pode levar a complicações graves e deve ser corrigida. Deve-se observar e tratar hiper ou hipotensão. Em casos graves, com paralisia bulbar, é necessário suporte ventilatório.

  • Dor e controle dos sintomas - a dor é extremamente severa, quase sempre requer o uso de opiáceos para reduzí-la a níveis toleráveis e muitas vezes é confundida com vício por opiáceos. A dor deve ser tratada tão cedo quanto medicamente possível devido à sua severidade. A náusea também pode ser severa e resistente a medicações. Banho/imersão em água quente pode reduzir a náusea temporariamente, embora cuidados devem ser tomados para evitar queimaduras e quedas.

  • Hematina e arginato de heme são as drogas escolhidas para porfíria aguda, nos Estados Unidos e no Reino Unido respectivamente. Estas drogas inibem a ação da enzima ALA sintase (a primeira da seqüência de produção do heme) por retroalimentação negativa, bloqueando a produção e acúmulo das porfirinas. Devem ser aplicadas bem no começo de um ataque, por via endovenosa (4 a 4 mg/kg em 10 a 15 minutos, uma vez ao dia, por 4 dias), com eficácia dependendo do indivíduo e da demora para iniciar o tratamento. Não são drogas curativas mas podem reduzir o tempo e a intensidade dos ataques. Efeitos colaterais são raros mas podem ser sérios, sendo mais comuns a flebite local e coagulopatia (ambos são menos comuns com o arginato de heme). No Reino Unido, suprimentos dessa droga são mantidos em dois centros nacionais. Nos Estados Unidos, uma companhia fabrica Panematin para infusão. No Brasil, a medicação não é produzida, tem custo muito alto e é difícil de se obter, especialmente em quadros agudos. Espera-se que a ABRAPO, ainda dando seus primeiros passos, possa mudar essa situação.

  • Prevenção de tratamentos inadequados - pacientes com histórico de porfiria aguda são recomendados a usar um bracelete de alerta ou outra identificação o tempo inteiro para o caso de desenvolverem sintomas: já que talvez eles não possam explicar aos profissionais da saúde sobre sua condição e o fato de que algumas drogas são absolutamente contra-indicadas.

  • Neuropatia crônica - pacientes que sofrem ataques frequentes podem desenvolver dores neuropáticas crônicas nas extremidades bem como dor crônica no sistema digestivo. Provavelmente devido à deteriorização do nervo axonal nas áreas afetadas do sistema nervoso. Nesses casos, tratamento com opióides de longa duração podem ser indicados. Alguns casos de dor crônica podem ser difíceis de administrar e podem requerer tratamento usando modalidades múltiplas.

  • Suporte neuropsiquiátrico - depressão geralmente acompanha a doença e é melhor lidar tratando os sintomas e se necessário com o uso prudente de anti-depressivos.

  • Anticonvulsivantes - no caso de convulsões, a maioria dos remédios contra convulsão potencializam a condição. O tratamento pode ser problemático: barbitúricos devem ser evitados. Algumas benzodiazepinas são seguras, e, quando usadas em conjunto com recentes medicamentos anti-convulsão como gabapetina oferece um possível regime para o controle de convulsões.

Monitorização e acompanhamento

   Portadores de PAI devem ter acompanhamento médico periódico. Como o risco de suicídio é alto, recomenda-se tratamento psiquiátrico se houver sinais de depressão. Deve-se monitorar adequadamente a pressão arterial, pois  a hipertensão prolongada acelera e aumenta o risco de doença renal. Como há o risco muito aumentado de surgimento de hepatocarcinoma, recomenda-se a realização de exames periódicos semelhantes ao rastreamento realizado rotineiramente em portadores de cirrose. Em portadores que utilizam freqüentemente a hematina, recomenda-se a dosagem periódica de ferritina no sangue, pois a medicação tem grande concentração de ferro e seu uso pode levar a hemocromatose secundária. A abstinência do cigarro e do álcool deve ser mantida e constantemente checada.

COPROPORFIRIA HEREDITÁRIA (CPH)

   É a porfiria causada pela mutação do gene 3q12, que codifica a enzima coproporfirinogênio III oxidase. Como conseqüência, ocorre aumento significativo na coproporfirina nas fezes e na urina, com as demais porfirinas (ALA e PBG) aumentadas apenas nas crises agudas, que são semelhantes às da porfiria aguda intermitente, podendo levar também a neuropatia periférica.

O gene que codifica a enzima coproporfirinogênio oxidase localiza-se no braço longo (q) do cromossomo 3, na posição 12.

   A coproporfiria hereditária também pode levar a lesões cutâneas semelhantes às da porfiria variegata e da porfiria cutânea tarda em cerca de 30% dos casos. Suspeita-se de CPH quando as manifestações são muito semelhantes às das demais porfirias hepáticas, mas a dosagem da enzima PBG deaminase (HMB sintase) está normal (ou só aumentada nas crises) e há manifestações cutâneas. A dosagem da coproporfirina nas fezes elevada geralmente é suficiente para o diagnóstico. O tratamento, assim como as formas de prevenção das crises, são as mesmas da porfiria aguda intermitente.

PORFIRIA VARIEGATA (PV)

   A porfiria variegata é causada pela mutação no gene que codifica a enzima protoporfirinogênio oxidase (PPOX), localizado na posição 1q22. Tem esse nome pois sua apresentação clínica é variável, podendo levar a quadro neurovisceral, a fotossensibilidade ou a ambos. Também é chamada de porfiria genética sul-africana pela alta incidência nesse país (3 para cada 1.000 pessoas), praticamente todos descendentes da união de dois colonos holandeses na região em 1688. É herdada como doença autossômica dominante, pois basta um gene mutante para desencadeá-la, com redução de cerca de 50% na atividade da PPOX. Já foram descritos algus casos raros e graves de homozigose (presença de dois genes mutantes na mesma pessoa).

O gene que codifica a PPOX localiza-se no braço longo (q) do cromossomo 1, na posição 22.

   As manifestações cutâneas da porfiria variegata são mais evidentes e crônicas do que as na CPH. Tipicamente, ocorrem em áreas expostas à luz (rosto, pescoço, antebraços e mãos, principalmente). Observam-se bolhas e úlceras em diversas fases de cicatrização, além de áreas de fragilidade mecânica sobre protuberâncias ósseas. Os sintomas neuroviscerais (dor abdominal, constipação, neuropatia periférica, etc) são semelhantes às da PAI. O tratamento, além dos descritos para a PAI, deve incluir a prevenção de lesões cutâneas, com uso de protetores solares, chapéu com aba e mangas compridas.

Sites recomendados

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Artigo criado em: 25/09/06
Última revisão: 22/03/11

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