|
Página principal
Objetivos
Agradecimentos
Ética médica
Médicos
Direitos autorais
Biblioteca
Dúvidas
Pesquisa
Links |
Porfirias
Hepáticas
Dr.
Stéfano Gonçalves Jorge
Introdução
As porfirias são,
possivelmente, o grupo de doenças mais difícil de se compreender em
toda a medicina. São doenças relativamente raras ligadas a uma única
sequência fisiológica, a produção do heme, com manifestações muito
variadas e de difícil diagnóstico. Certa vez um colega, estudando
sobre o assunto, encontrou a melhor definição possível para as
porfirias: porfiria é aquela doença que você investiga quando
está desesperado para encontrar um diagnóstico.
Conhecida desde a antiguidade,
mas nem sempre identificada como uma doença, a porfiria provavelmente
foi a fonte de mitos como os vampiros e lobisomens. Possivelmente vitimou
diversas figuras
históricas conhecidas, como o Rei George III da Inglaterra, o pintor
Vincent van Gogh e o escultor mineiro Antonio Francisco Lisboa, o
Aleijadinho. Pode causar sintomas diversos como lesões
na pele, dor abdominal e distúrbios mentais, que muitas vezes são
erroneamente interpretados como psiquiátricos. Seus portadores costumam
sofrer seus sintomas por anos até o diagnóstico, que provavelmente só
é realizado em uma minoria.
Rei George III do Reino Unido, tela por Allan Ramsay, 1762
Nesse texto, tentaremos
compreender de modo simples o que é a porfiria, o que leva ao
desenvolvimento dos sintomas, como podemos fazer o diagnóstico e quais
os tratamentos atualmente disponíveis. Não é um assunto que pode ser
aprendido com uma leitura dinâmica e sem um pouco de esforço, por isso
peço aos que se interessam no assunto que leiam com calma, releiam se
tiverem dúvidas e que me
escrevam se mesmo assim estiver complicado. Com a ajuda, poderemos
aprimorar e melhorar a didática desse texto.
História
Apesar da doença ser
conhecida há muito tempo (sugere-se que Hipócrates já teve contato
com portadores e reconhecia a doença), o nome "porfiria",
derivada do grego "púrpura", foi dado por um estudante de
medicina alemão, Schultz, em 1874, devido à coloração púrpura na
urina de alguns pacientes. A primeira descrição oficial de um caso de
porfiria aguda como uma síndrome foi feita pelo Dr. B.J. Stokvis no ano
de 1889. Em 1930, o químico alemão Hans Fischer recebeu o prêmio
Nobel de Química pelos seus estudos sobre os pigmentos no sangue, bile
e da clorofila, incluindo a síntese de bilirrubina e heme. Em 1937, o
médico sueco Jan
Gösta Waldenström publicou seus achados sobre a porfiria aguda
intermitente de modo tão completo que a doença tornou-se conhecida
até pouco tempo como "porfiria sueca" ou "porfiria de
Waldenström" (além de diversas outras doenças, incluindo uma que
continua sendo chamada "macroglobulinemia de Waldeström").
Apenas da década de 60 os exames para a detecção de intermediários
da síntese do heme foram desenvolvidos, permitindo o diagnóstico
adequado.
Heme
O heme é um composto formado
por uma molécula de ferro circundado por um anel orgânico (ver
figura). Apesar de ser um composto simples, o heme é componente
importante de diversas proteínas com função de transporte (hemoglobina,
mioglobina), catálise (peroxidase, citocromo c oxidase), transporte
ativo de membranas (citocromos) e transferência de elétrons (citocromo
c).
Molécula do heme. Observe a molécula de ferro (Fe) no meio do círculo
porfírico.
Apesar de ser uma
molécula relativamente simples, a sua síntese ocorre através de uma
seqüencia de 8 etapas e distúrbios específicos nesses etapas são as
causas das porfirias. Portanto, é importante entender essa seqüência.
Para isso, três conceitos devem ser bem compreendidos: enzimas, acúmulo
de precursores e retroalimentação.
Uma enzima
é uma molécula que acelera uma reação química. Geralmente é tão
importante para que a reação ocorra que ela praticamente não existe
sem a presença da enzima específica. Assim, em uma reação em que A
se transforma em B pela ação da enzima, se não há enzima suficiente
e o A continua sendo produzido, o precursor A se acumula e há
falta de B. Em algumas situações, há retroalimentação de
informações. Por exemplo, pode ser que o aumento na quantidade de A
desative o processo que faz com que ele seja produzido (retroalimentação
negativa), que costuma ser benéfico. Mas se houver um mecanismo
aonde a falta de B estimule a produção de A por
"achar" que o processo de produção de B é insuficiente (retroalimentação
positiva), há um acúmulo ainda maior de A, piorando a situação.
Em outras palavras, vamos tentar imaginar um rio descendo o
declive (síntese normal do heme, com todos as etapas funcionando
normalmente). Se for construída uma barreira (se faltar uma enzima), a
quantidade de água após a barreira vai diminuir e a antes da barreira
vai aumentar. É isso o que ocorre na porfiria: uma
das enzimas da seqüência de produção do heme está em falta,
portanto há acúmulo das substâncias anteriores a essa enzima e falta
dos posteriores. Cada enzima afetada leva a um padrão diferente de
alterações, que se reflete em gravidade e sintomas diferentes.
Estrutura tridimensional da hemoglobina. O heme está representado em
verde.
Porfirinas
Porfirinas são
os principais precursores do heme. As deficiências nas enzimas da cadeia de síntese da
porfirina encontradas nas porfirias poderiam levar a uma produção insuficiente de
heme e, conseqüentemente, dos seus compostos, como a hemoglobina, a
mioglobina e o citocromo.
No entanto, esse não é o maior problema, pois mesmo uma atividade
enzimática pequena pode levar à produção de heme suficiente para a
manutenção da vida. O
principal problema é o acúmulo das porfirinas,
que são tóxicas quando encontradas em altas concentrações nos tecidos.
Características bioquímicas desses intermediários e o local de sua
produção, determinarão em que tecido serão acumulados, se são fotossensíveis
(se sofrem alteração em contato com a luz) e como serão excretados (na
urina
ou nas fezes).
Enzimas
Há oito enzimas
na cadeia biossintética do heme:
a primeira e as últimas três ocorrem na mitocôndria,
enquanto as outras quatro ocorrem no citoplasma.
Deficiências funcionais ou quantitativas de qualquer uma podem levar a
uma forma de porfiria.
-
delta-aminolevulinato
(ALA) sintase
-
ácido
delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase
-
hidroximetilbilano
(HMB) sintase (também chamada porfobilinogênio (PBG)
deaminase)
-
uroporfirinogênio
(URO) III sintase
-
uroporfirinogênio
(URO) III decarboxilase
-
coproporfirinogênio
(COPRO) III oxidase
-
protoporfirinogênio
(PROTO) oxidase
-
ferroquelatase
Classificação
Dependendo do órgão aonde
há acúmulo das porfirinas, a porfiria pode ser classificada como hepática
(fígado) ou eritropoiética (hemácias).
Porfirias
hepáticas
-
Porfiria
ALAD (doss porphyria): deficiência de ácido
delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase
-
Porfiria
aguda intermitente (PAI): deficiência de hidroximetilbilano
(HMB) sintase
-
Coproporfiria
hereditária (CPH): deficiência de coproporfirinogênio
(COPRO) III oxidase
-
Porfiria
variegata (PV): deficiência de protoporfirinogênio
(PROTO) oxidase
-
Porfiria
cutânea tarda (PCT): deficiência de uroporfirinogênio
(URO) III decarboxilase
Porfirias eritropoiéticas
-
Anemia sideroblástica ligada ao X: deficiência de
delta-aminolevulinato
(ALA) sintase
-
Porfiria eritropoiética congênita: deficiência de
uroporfirinogênio
(URO) III sintase
-
Porfiria eritropoiética: deficiência de
ferroquelatase
Porfiria
ALAD (doss porphyria)
É um tipo muito
raro de porfiria, menos de 10 casos foram descritos até o momento no
mundo todo. Ocorre por uma mutação no gene que codifica a enzima ácido
delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase, localizado no braço longo
(q) do cromossomo 9, na posição 34. Provoca sintomas semelhantes aos
da porfiria aguda intermitente e pode ser diagnosticada pelo aumento de ácido
delta-aminolevulínico na urina. Mas a diferenciação da PAI só é
realizada pela realização de testes genéticos específicos, o
que significa que alguns casos podem ter o diagnóstico incorreto de
PAI.
Localização do gene que codifica a enzima ácido
delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase.
Porfiria
aguda intermitente (PAI)
A porfiria aguda
intermitente ocorre devido a deficiência na enzima hidroximetilbilano
(HMB) sintase, também denominada porfobilinogênio deaminase (PBGD).
Essa enzima era inicialmente chamada de uroporfirinogênio I-sintase,
sendo que este nome ainda é utilizado em alguns laboratórios clínicos. Ocorre
em 1 a 2 pessoas a cada 100.000, sendo a incidência mais comum em
países do norte da Europa, como Inglaterra, Irlanda e Suécia (onde
chega a 1:10.000). Em portadores de doenças psiquiátricas a
incidência chega a 1:500. A PAI é
a principal porfiria que causa sintomas agudos, geralmente severos e com
risco de vida, mas de
curta duração.
O gene que codifica a enzima hidroximetilbilano
(HMB) sintase localiza-se no braço longo (q) do cromossomo 11, na
posição 23.3 (mais precisamente, entre os pares de bases 118.460.802
ao 118.469.466. A doença é causada pela presença de um gene
mutante e um gene normal (heterozogose). Apenas foram descritos 5 casos
em todo o mundo onde os dois genes eram mutantes, em todos eles os
sintomas surgiram durante a infância e foram severos.
Há três subtipos de PAI de acordo com a HMB sintase. Nesses subtipos,
há diferenças entre a atividade da enzima, que é a capacidade
de exercer a sua função, e a sua quantidade no interior de
células diferentes. Os subtipos I e III correspondem a mais de 95% dos
portadores de PAI:
-
Subtipo
I: a atividade e a quantidade estão reduzidas em cerca
de 50% em todos os tecidos;
-
Subtipo
II: a atividade e a quantidade estão reduzidas em todas
as células, com exceção das hemácias, onde estão normais;
-
Subtipo
III: a atividade está reduzida em todas as células, mas
a quantidade está acima de 50%, podendo chegar até a 270% do
normal.
Sintomas
Tipicamente, as crises de PAI ocorrem após a puberdade e são mais
freqüentes em mulheres do que em homens. Em condições
normais, a deficiência da enzima não é suficiente para causar as
crises. São necessários outros fatores, como medicamentos (o site Drugs
Database Porphyria mantém listagem atualizada de medicações e sua
segurança para portadores), para
induzir os sintomas. Mesmo assim, cerca de 80% dos portadores de
deficiência da atividade da enzima jamais chegam a apresentar qualquer
sintoma (chamados de indivíduos com PAI "latente") e parte dos restantes sofrem apenas sintomas leves ocasionais.
O acúmulo de precursores do heme
excretados pela urina
podem mudar sua cor, após exposição ao sol, do amarelado (à
esquerda) para um vermelho ou
marrom escuros, ocasionalmente até um tom de púrpura (à esquerda).
A
PAI afeta os sistemas nervosos central, visceral, periférico e
autonômico. As crises são intermitentes, podem ser severas mas,
se tratadas adequada e rapidamente, têm curta duração (se não
tratadas, podem levar a risco de vida e a sintomas que podem persistir
por semanas ou meses). O principal sintoma, e geralmente o primeiro a
surgir em uma crise, é a dor abdominal. Outros sintomas são
náuseas, vômitos, constipação ou diarréia, distensão abdominal,
íleo paralítico (interrupção da contração do intestino delgado),
retenção ou incontinência urinárias, dor para urinar, palpitações,
sudorese, tremores e febre. Pode ocorrer hiper ou hipotensão, além de
hiponatrenia (baixa quantidade de sódio no sangue), que pode ser
severa, por síndrome de secreção inadequada do hormônio
antidiurético. Sintomas de neuropatia
periférica incluem fraqueza muscular em braços ou pernas e
alterações de sensibilidade, podendo
haver neuropatia motora dos nervos cranianos (levando a sintomas como
dificuldade para falar ou deglutir, visão dobrada e paralisia facial) -
após vários ataques severos, pode se desenvolver quadriplegia
(paralisia de membros superiores e inferiores) permanente. O
acometimento mais severo do sistema nervoso central pode levar a
convulsões e até a paralisia bulbar, com falência respiratória e
morte. Achados
psiquiátricos incluem histeria, ansiedade, apatia ou depressão,
fobias, psicose, desordens orgânicas, agitação, delirium, sonolência
ou coma. A ocorrência de suicídio não é incomum.
A dor abdominal é o sintoma mais característico e geralmente o mais
precoce na Porfiria Aguda Intermitente. A dor costuma ser severa, em
todo o abdome, e não responde a analgésicos usuais, que ainda podem
piorar a crise.
Os sintomas, portanto, se forem manifestados isoladamente, podem
mimetizar centenas de doenças do sistema digestivo e
neuropsiquiátricas. O diagnóstico, mesmo em pacientes com crises
severas, pode ser difícil e só ser realizado depois de meses de
acompanhamento e várias crises. O diagnóstico precoce só costuma ser
realizado se houver histórico familiar de diagnóstico de porfiria ou se
houver alto índice de suspeição de PAI (se o médico sempre incluir a
PAI entre as possibilidades de distúrbios neurológicos, psiquiátricos
e gastroenterológicos em crises, com todos os demais exames normais).
Diagnóstico
O primeiro passo no diagnóstico da PAI é a dosagem urinária, nas
crises, de ácido
delta-aminolevulínico (ALA) e de porfobilinogênio (PBG). A
excreção urinária de ácido
delta-aminolevulínico (ALA), em pessoas normais, costuma ser
abaixo de 7 mg e a de porfobilinogênio (PBG) de 2 mg em 24
horas. Nas crises de PAI, a quantidade excretada de ambos pode ser
várias vezes esse valor. Mesmo fora das crises, no entanto, o valor de
ambos pode estar elevado, o que permite o diagnóstico nos pacientes com
PAI latentes, parentes próximos de um portador de PAI sintomática.
A medida da atividade da enzima HMB sintase (ou PBG deaminase)
nas hemácias é suficiente para confirmar
o diagnóstico de PAI em 95% dos casos. No entanto, na PAI subtipo II,
que é mais rara, este valor pode estar normal. Nesses casos, pode-se
medir a atividade da enzima em outras células, como fibroblastos ou
linfócitos.
O diagnóstico definitivo, seja em pacientes com sintomas
característicos e dosagens de ALA e PBG aumentadas ou em parentes de
primeiro grau dos mesmos, é realizado pela pesquisa do gene mutante que
codifica a HMBS alterada através de teste genético molecular,
com uma capacidade de detecção do gene mutante superior a 98%.
O diagnóstico diferencial da PAI deve incluir, além das óbvias
doenças neuropsiquiátricas e causas de dores abdominais em crises,
doenças que causam elevação do ácido delta-aminovevulínico. Entre
essas doenças, destacam-se a intoxicação por chumbo
(saturnismo), que inibe as enzimas ácido
delta-aminolevulínico (ALA) dehidratase, coproporfirinogênio
(COPRO) III oxidase e ferroquelatase, levando a um quadro semelhante
à da porfiria, mas de origem adquirida, não genética. Outra doença
que afeta a síntese do heme e pode levar a um quadro semelhante à da
PAI é a tirosinemia hereditária.
Complicações
As crises de PAI podem levar a complicações neurológicas
severas, como parada respiratória por acometimento do bulbo,
quadriplegia após repetidas crises com acometimento motor e até
suicídio por distúrbio psiquiátrico. Outras complicações,
geralmente pouco citadas, são a insuficiência renal, que pode
ocorrer por mecanismo ainda não esclarecido, e o hepatocarcinoma.
O risco de hepatocarcinoma em
portadores de PAI é bem mais elevado do que o na população geral, com
relato de surgimento em mais de 5% dos portadores de porfiria e um risco
calculado de 61 vezes acima do da população geral. O mecanismo pelo
qual a PAI pode levar ao surgimento do hepatocarcinoma ainda não está
claro, mas possivelmente está relacionado ao acúmulo de ALA e às
lesões ao órgão causadas pela mesma.
Tratamento
-
Glicose
- uma dieta rica em carboidratos é geralmente recomendada para
reduzir e evitar sintomas leves (observou-se que pacientes pouco
sintomáticos que desenvolveram diabetes apresentaram melhora
completa dos sintomas). Em casos de crises moderadas (com dor, mas
sem paralisias ou hiponatremia), indica-se a infusão de solução hipertônica de glicose (até de
50%, para obter um mínimo de 400 g de carboidrato por dia). A
sobrecarga de carboidratos também pode ser realizada nas crises
severas, como tratamento inicial até que o específico (hematina)
esteja disponível.
-
Fatores
desencadeantes - se drogas causaram a crise, cessar o uso da substância é
essencial (isso inclui a interrupção do uso de álcool e tabaco). Infecção
é uma das causas mais comuns de ataques e requer tratamento vigoroso.
-
Medidas
de suporte - a hiponatremia pode levar a complicações
graves e deve ser corrigida. Deve-se observar e tratar hiper ou
hipotensão. Em casos graves, com paralisia bulbar, é necessário
suporte ventilatório.
-
Dor
e controle dos sintomas - a
dor é extremamente severa, quase sempre requer o uso de opiáceos
para reduzí-la a níveis toleráveis e muitas vezes é confundida com vício
por opiáceos. A dor deve ser tratada tão cedo quanto medicamente possível
devido à sua severidade. A náusea também pode ser severa e resistente a medicações. Banho/imersão em água
quente pode reduzir a náusea temporariamente, embora cuidados devem ser
tomados para evitar queimaduras e quedas.
-
Hematina
e arginato
de heme são as drogas escolhidas para porfíria aguda, nos Estados
Unidos e no Reino
Unido respectivamente. Estas drogas inibem a ação da enzima ALA
sintase (a primeira da seqüência de produção do heme) por retroalimentação
negativa, bloqueando a produção e acúmulo das porfirinas. Devem ser aplicadas bem no começo
de um ataque, por via endovenosa (4 a 4 mg/kg em 10 a 15 minutos, uma
vez ao dia, por 4 dias), com eficácia dependendo do indivíduo e da demora para
iniciar o tratamento. Não são drogas curativas mas podem reduzir o
tempo e a intensidade dos ataques. Efeitos colaterais são raros mas
podem ser sérios, sendo mais comuns a flebite local e coagulopatia
(ambos são menos comuns com o arginato de heme). No Reino Unido, suprimentos dessa
droga são mantidos em dois centros nacionais. Nos Estados Unidos, uma
companhia fabrica Panematin para infusão. No Brasil, a medicação não
é produzida, tem custo muito alto e é difícil de se obter,
especialmente em quadros agudos. Espera-se que a ABRAPO,
ainda dando seus primeiros passos, possa mudar essa situação.
-
Prevenção
de tratamentos inadequados - pacientes com histórico de porfiria aguda são recomendados a usar
um bracelete de alerta ou outra identificação o tempo inteiro para o
caso de desenvolverem sintomas: já que talvez eles não possam explicar
aos profissionais da saúde sobre sua condição e o fato de que algumas
drogas são absolutamente contra-indicadas.
-
Neuropatia
crônica - pacientes que sofrem ataques frequentes podem desenvolver dores
neuropáticas crônicas nas extremidades bem como dor crônica no
sistema digestivo. Provavelmente devido à deteriorização do nervo
axonal nas áreas afetadas do sistema nervoso. Nesses casos, tratamento
com opióides de longa duração podem ser indicados. Alguns casos de
dor crônica podem ser difíceis de administrar e podem requerer
tratamento usando modalidades múltiplas.
-
Suporte
neuropsiquiátrico - depressão geralmente
acompanha a doença e é melhor lidar tratando os sintomas e se necessário
com o uso prudente de anti-depressivos.
-
Anticonvulsivantes
- no caso de convulsões, a maioria dos remédios
contra convulsão potencializam a condição. O tratamento pode ser
problemático: barbitúricos devem ser evitados. Algumas benzodiazepinas
são seguras, e, quando usadas em conjunto com recentes medicamentos
anti-convulsão como gabapetina oferece um possível regime para o
controle de convulsões.
Monitorização e
acompanhamento
Portadores de PAI devem ter acompanhamento médico periódico. Como o
risco de suicídio é alto, recomenda-se tratamento psiquiátrico se
houver sinais de depressão. Deve-se monitorar adequadamente a pressão
arterial, pois a hipertensão prolongada acelera e aumenta o risco
de doença renal. Como há o risco muito aumentado de surgimento de hepatocarcinoma, recomenda-se a realização de exames periódicos
semelhantes ao rastreamento realizado rotineiramente em portadores de cirrose. Em
portadores que utilizam freqüentemente a hematina, recomenda-se a
dosagem periódica de ferritina no sangue, pois a medicação tem grande
concentração de ferro e seu uso pode levar a hemocromatose
secundária. A abstinência do cigarro e do álcool deve ser mantida e
constantemente checada. COPROPORFIRIA
HEREDITÁRIA (CPH)
É a porfiria causada pela mutação do gene 3q12, que codifica a enzima
coproporfirinogênio III oxidase. Como conseqüência, ocorre aumento
significativo na coproporfirina nas fezes e na urina, com as demais
porfirinas (ALA e PBG) aumentadas apenas nas crises agudas, que são
semelhantes às da porfiria aguda
intermitente, podendo levar também a neuropatia periférica. 
O
gene que codifica a enzima coproporfirinogênio oxidase localiza-se no
braço longo (q) do cromossomo 3, na posição 12. A
coproporfiria hereditária também pode levar a lesões cutâneas
semelhantes às da porfiria variegata
e da porfiria cutânea tarda em cerca de 30% dos casos. Suspeita-se de
CPH quando as manifestações são muito semelhantes às das demais
porfirias hepáticas, mas a dosagem da enzima PBG deaminase (HMB
sintase) está normal (ou só aumentada nas crises) e há
manifestações cutâneas. A dosagem da coproporfirina nas fezes elevada
geralmente é suficiente para o diagnóstico. O tratamento, assim como
as formas de prevenção das crises, são as mesmas da porfiria
aguda intermitente. PORFIRIA
VARIEGATA (PV)
A porfiria variegata é causada pela mutação no gene que codifica a
enzima protoporfirinogênio oxidase (PPOX), localizado na posição
1q22. Tem esse nome pois sua apresentação clínica é variável,
podendo levar a quadro neurovisceral, a fotossensibilidade ou a ambos.
Também é chamada de porfiria genética sul-africana pela alta
incidência nesse país (3 para cada 1.000 pessoas), praticamente todos
descendentes da união de dois colonos holandeses na região em 1688. É
herdada como doença autossômica dominante, pois basta um gene mutante
para desencadeá-la, com redução de cerca de 50% na atividade da PPOX.
Já foram descritos algus casos raros e graves de homozigose (presença
de dois genes mutantes na mesma pessoa). 
O
gene que codifica a PPOX localiza-se no braço longo (q) do cromossomo
1, na posição 22.
As manifestações cutâneas da porfiria variegata são mais evidentes e
crônicas do que as na CPH. Tipicamente, ocorrem em áreas expostas à
luz (rosto, pescoço, antebraços e mãos, principalmente). Observam-se
bolhas e úlceras em diversas fases de cicatrização, além de áreas
de fragilidade mecânica sobre protuberâncias ósseas. Os sintomas
neuroviscerais (dor abdominal, constipação, neuropatia periférica,
etc) são semelhantes às da PAI.
O tratamento, além dos descritos para a PAI, deve incluir a prevenção
de lesões cutâneas, com uso de protetores solares, chapéu com aba e
mangas compridas.
Sites recomendados
BIBLIOGRAFIA
-
Adams C. Did vampires suffer from the disease porphyria--or not? The
Straight Dope 7 May 1999 Article
-
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA,
Pimstone NR, Desnick RJ. Recommendations for the diagnosis and
treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med
2005;142:439-50. PMID
15767622.
-
Beveridge A. The madness of politics. J R Soc Med
2003;96:602-4. PMID
14645615.
-
Kauppinen R. Porphyrias. Lancet
2005;365:241-52. PMID
15652607.
-
Loftus LS, Arnold WN. Vincent van Gogh's illness: acute
intermittent porphyria? BMJ
1991;303:1589-91. PMID
1773180.
-
Thadani H, Deacon A, Peters T. Diagnosis and management of
porphyria. BMJ 2000;320:1647-51. Fulltext.
PMID
10856069.
-
Sidky, H. Witchcraft, Lycanthropy, Drugs, and Disease: An
Anthropological Study of the European Witch-Hunts. New York: Peter
Lang Publishing, Inc. 1997.
-
Andersson C, Innala E, Bäckström
T. Acute intermittent porphyria in women: clinical expression, use and
experience of exogenous sex hormones. A population-based study in
northern Sweden . Journal of Internal Medicine 254(2):176-183,
2003
-
Sassa, S.
Acute Intermittent Porphyria. Gene
Reviews, Sep 2005
-
Schuurmans
MM, Schneider-Yin X, Rufenacht UB, Schnyder C, Minder CE, Puy H,
Deybach JC, Minder EI (2001) Influence of age and gender on the
clinical expression of acute intermittent porphyria based on
molecular study of porphobilinogen deaminase gene among Swiss
patients. Mol Med 7:535-42
-
Onuki J, Teixeira PC, Medeiros, MHG
et al. DNA damage induced by 5-aminolevulinic acid: a possible
association with the development of hepatocellular carcinoma in
acute intermittent porphyria patients. Quím. Nova. (link).
2002, vol. 25, no. 4 [cited 2007-04-26], pp. 594-608.
-
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL,
Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR, Desnick RJ (2005)
Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute
porphyrias. Ann Intern Med 142:439-50
-
Tishler PV, Woodward B, O'Connor J,
Holbrook DA, Seidman LJ, Hallett M, Knighton DJ (1985) High
prevalence of intermittent acute porphyria in a psychiatric patient
population. Am J Psychiatry 142:1430-6 Medline
-
Coproporphyria.
Online Mendelian Inheritance in Man (link)
Artigo
criado em: 25/09/06
Última revisão: 31/05/07
[ Home ] [ Acima ] |
|
