Metástases

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Metástases Hepáticas

Introdução

O fígado é o principal órgão acometido por metástases hematogênicas provenientes da circulação portal e um freqüente alvo de metástases advindas da circulação sistêmica. O acometimento hepático por um tumor metastático é muito mais comum do que por um tumor primário, chegando a ser vinte vezes mais freqüente. Em necropsias, cerca de 40% dos pacientes com tumores extra-hepáticos apresentavam metástase hepática quando obituaram (1). Esse fato pode ser atribuído ao fato do fígado ser a maior víscera sólida do organismo, recebendo grande fluxo sangüíneo arterial e venoso (todo sangue da cavidade abdominal drena para a veia porta, passando obrigatoriamente pelo fígado antes de atingir a veia cava). Os principais sítios primários dos tumores metastáticos do fígado são cólon, pâncreas, mama, ovário, reto, estômago, pulmões e rins, respectivamente. (Tabela 1)

Tabela 1: freqüência de tumores metastáticos no fígado:

Tumor primário	% de pacientes com metástase hepática
Vesícula biliar	77,6%
Pâncreas	70,4%
Primário desconhecido	57,0%
Cólon	56,0%
Mama	53,2%
Melanoma	50,0%
Ovário	48,0%
Estômago	44,0%
Broncogênico	41,8%

Patogênese

As metástases chegam ao fígado de quatro formas básicas:

Por contiguidade: ocorre devido à proximidade do tumor primário ao fígado, como no caso dos tumores de estômago, cólon, ducto biliar e vesícula biliar;
Por via linfática: a disseminação por via linfática ocorre dos tumores de mama, pulmão e também dos órgãos drenados pela veia porta;
Pela artéria hepática: a dissemicação pela artéria hepática, por via sistêmica, ocorre em casos como tumores pulmonares e melanomas;
Pela veia porta: as metástases chegam ao fígado predominantemente através da veia porta, de forma que metástases hepáticas podem ser encontradas em quase que a metade dos casos em que há acometimento de um órgão drenado pela veia porta.

Embora a via preferencial de metastatização seja a veia porta, as metástases hepáticas são supridas quase que exclusivamente através da artéria hepática [14]. Nos carcinomas colorretais parece haver uma predileção pela metastatização para o lado direito do fígado, embora não haja substratos que expliquem totalmente essa tendência.[2]

Os passos biológicos relacionados ao surgimento de uma metástase envolvem além perda do controle da proliferação celular a ocorrência de alterações na regulação da motilidade celular, de fatores relacionados à adesividade celular e de proteólise estromal.[13] Os sítios de instalação das metástases pode estar relacionado à existência de estruturas celulares ou endoteliais que permitam a adesão das células metastáticas. As moléculas de adesividade celular têm estruturas semelhantes a anticorpos, tendo sido identificada como no caso do DCC e CEA (relacionados ao câncer colo-retal).

Diagnóstico

O diagnóstico de metástases hepáticas deve considerar dados clínicos, laboratoriais e de propedêutica armada, podendo ocorrer basicamente em dois momentos principais: um antes e outro após o tratamento da lesão primária.

Quadro clínico:

Em mais da metade dos casos avançados é descrita a ocorrência de alguma sintomatologia que pode ser relacionada às metástases hepáticas.[12] A clínica pode ser caracterizada por emagrecimento, fadiga, anorexia e queixas inespecíficas. Dor abdominal, ascite e icterícia também podem estar presentes em alguns casos e em cerca de 15% dos casos pode ocorrer febre sem causa determinada. Em cerca de 60% dos casos é possível identificar hepatomegalia ou tumor palpável ao exame físico. Pode ocorrer hipertensão portal em alguns casos, podendo-se identificar circulação colateral.

Exames laboratoriais:

Laboratorialmente os achados são pobres, podendo ser normais na maior parte das vezes apesar de um acometimento hepático maciço. Em outros casos pode ocorrer elevação dos níveis séricos de bilirrubina, da fosfatase alcalina (FALC) e da gama glutamiltransferase (GGT), mas o mesmo raramente ocorre com as transaminases. A elevação dos níveis de desidrogenase láctica (LDH) isoladamente é particularmente comum nos casos de infiltração hepática por tumores de origem hematogênica, como linfomas e leucemias.

Marcadores tumorais:

Os marcadores tumorais podem ser hormônios, proteínas oncofetais, enzimas e antígenos tumorais secretados entre outros. O estudo desses marcadores pode ser importante na definição diagnóstica e no seguimento clínicos dos tumores, podendo também ajudar na pesquisa da ocorrência de metástases. No câncer colo-retal uma elevação nos níveis do antígeno carcinoembriônico (CEA) pode ser encontrada em cerca de 80% dos casos em que há metástase hepática. [8,9,10,11]

Métodos de imagem:

A pesquisa de metástases deve ser realizada no estadiamento de todos os tumores através de métodos de imagem como: o ultra-som, a tomografia computadorizada, a arteriografia, a ressonância nuclear magnética, a tomografia computadorizada com portografia, a radio-imunocintilografia com índio marcado com anticorpo anti-CEA, tomografia com emissão de prótons com 2-[18F] fluoro-2-desoxi-D-glicose,entre outras.

Cada um dos exames apresenta vantagens e desvantagens. A ultra-sonografia e a tomografia computadorizada são os métodos mais comumente utilizados em nosso meio devido à acessibilidade. Todos os métodos, entretanto têm a limitação de só detectarem lesões de no mínimo 1 a 2 cm de diâmetro.

Método	Sensibilidade(%)
Ultra-som pré-operatório	38,1	41,3	48
Tomografia computadorizada	42,8	47,1	52
Exploração cirúrgica	60,2	-	-
Ultra-som intra-operatório	82,3	-	-

Machi J, Isomoto H, Kurohiji T, et al. World J Surg 15:551-557, 1991 & van Ooijen B, Oudkerk M, Wiggers T Surgery119:511-6, 1996

A ultra-sonografia intra-operatória tem sido amplamente utilizada nas ressecções hepáticas, permitindo o diagnóstico de lesões não vistas previamente ao procedimento cirúrgico ou não palpáveis durante o ato cirúrgico, contribuindo no tratamento adequado das lesões hepáticas.[20]

Quando existe dúvida quanto à natureza da lesão exames com o emprego de radiofármacos como a PET scan com FDG pode ser útil e na persistência da dúvida pode-se realizar biópsia guiada por ultra-som ou tomografia para aquisição de um substrato anatomo-patológico.

Tratamento

O diagnóstico da metástase hepática deve ser considerada em três momentos principais. Em um primeiro momento, o diagnóstico de uma lesão hepática metastática pode surgir antes da identificação do tumor primário. Em um segundo momento, o diagnóstico pode ocorrer na fase de estadiamento de um tumor ou mesmo no ato operatório para a resolução do tumor primário. Em um terceiro e último momento, o diagnóstico pode ser estabelecido no seguimento pós-operatório de um tumor primário.

A história natural de uma metástase hepática não tratada de uma origem qualquer é de uma sobrevida de 4 a 24 meses, com uma mediana menor que um ano de sobrevida. Uma vez realizada a ressecção de uma metástase hepática a sobrevida pode alcançar de 25 a 30% em 5 anos. A condição principal para a indicação de uma ressecção cirúrgica de uma metástase hepática é a eliminação do tumor primário.

O achado de metástase hepática, mesmo quando aparentemente única, proveniente de tumores de mama, pâncreas, estômago, órgãos pélvicos da mulher e pulmões contra-indicam a ressecção do tumor primário por não interferir com o prognóstico, diferente do que ocorre com os tumores colo-retais, onde a presença de uma metástase hepática não contra-indica a ressecção da lesão primária.

A ressecção cirúrgica da metástase hepática é o único tratamento potencialmente curativo existente no momento. A utilização de quimioterapia local ou sistêmica não conseguiram atingir cura ou aumento da sobrevida em muitos trabalhos.[3,4,5,6,7]

A sobrevida varia com a extensão da doença podendo variar de 3 meses para pacientes com lesões hepáticas extensas a 2 a 3 anos para pacientes com lesões únicas pequenas, sendo um pouco maior nos pacientes com metástases de cólon quando comparados a pacientes com metástases de tumores de pâncreas e estômago. A sobrevida média em 5 anos está em torno de 28%. [15-19]

Antes de se decidir pela ressecção hepática é preciso se ter em mente algumas considerações sobre a lesão:

Presença de lesão extra-hepática: para que haja valor na ressecção da lesão hepática é consenso que esta esteja restrita ao fígado. Apesar de haver relatos ocasionais de sucesso, a ocorrência de acometimento extra-hepático ou linfonodal constitui contra-indicação para a ressecção da lesão hepática. O acometimento de estruturas contíguas ao fígado, como o diafragma e a parede abdominal, entretanto não constituem contra-indicação para a ressecção da metástase contanto que seja factível;
Extensão da lesão: a ocorrência de um número maior de metástases do que 3 a 5 parece interferir com um prognóstico. Metástases que acometem >25% do volume hepático também parecem apresentar um prognóstico pior;
Característica da lesão primária: o grau de diferenciação histológica do tumor primário, bem como a sua disseminação linfonodal estão relacionados com o prognóstico após a ressecção da metástase hepática. Quanto menor o grau de diferenciação e maior a disseminação linfonodal, pior o prognóstico esperado;
Condições clínicas do paciente: a ocorrência de cirrose hepática pode contra-indicar a possibilidade de uma ressecção, bem como as condições gerais do paciente relacionado não só ao fígado como a outros órgãos e sistemas.

Na execução da cirurgia alguns cuidados devem ser tomados, como uma margem mínima de 1 cm em relação à lesão. Ressecções com margens mais amplas não parecem interferir com o prognóstico, de forma que a cirurgia programada deve ser a máxima necessária e a mínima possível que permita a remoção completa da lesão hepática. Deve-se evitar as transfusões sangüíneas dadas as implicações negativas no resultado a longo prazo, relacionadas a fatores de imunidade. Nos casos de recorrência da metástase hepática, alguns autores sugerem que os riscos de uma re-hepatectomia são semelhantes ao da primeira cirugia, de forma que pode ser realizada em casos selecionados. [32,33,34,35,36,37]

Outros métodos terapêuticos disponíveis são:

Quimioterapia sistêmica ou local: os quimioterápicos mais freqüentemente utilizados são a FUDR (floxuridina, que é utilizada em associação ao ácido folínico) e o 5-FU (5-fluoro-uracil), podendo ser empregados sistemicamente ou através de infusão regional na veia porta. Em alguns casos é realizada a ligadura da artéria hepática, sem que seja constatada, entretanto, melhora dos resultados;
Hipertermia: terapias que envolvem o uso de radiofrequencia têm sido empregados nos tumores hepáticos irressecáveis, mas não há provas de seu benefício a longo prazo [27];
Crioterapia: é a destruição in situ de um tecido através do ciclo de congelamento e descongelamento. Temperaturas inferiores a –50^º C são necessárias para otimizar a destruição celular. Com o início do congelamento há formação de gelo no espaço e exclusão dos eletrólitos. As células subseqüentemente são expostas a um meio hiperosmótico, que resulta numa desidratação celular, lesão da membrana celular e desnaturação protéica. O descongelamento deve resultar em um meio hipotônico que deve causar a rotura celular. Os resultados a longo prazo não são animadores. Alguns autores têm apontado a crioterapia como uma boa opção para aqueles pacientes que têm contra-indicação para o tratamento cirúrgico. [24, 25, 28] A melhor maneira de avaliar a eficácia da crioterapia é através da normalização do CEA após o tratamento [26];
Transplante hepático: deve ser considerado como procedimento de exceção, podendo ser indicado em casos selecionados de metástases de tumores neuroendócrinos, com bons resultados, quando envolve tumores carcinoides [30];
Outras: há alguns estudos experimentais como a utilização de vacinas autólogas para o tratamento das metástases de carcinomas de cólon, mas os dados ainda estão em fase experimental [31].

Prognóstico

Fatores prognósticos

Ressecção R0 do tumor primário com margens cirúrgicas adequadas

Padrão de disseminação das metástases (unilobar ou bilobar)

Tamanho e número de metástases

Estadiamento do tumor primário

Presença de metástases extra-hepáticas

Acometimento de linfonodos próximos aos ligamentos hepáticos

Nível de CEA: Níveis de CEA elevados parecem refletir tumores com maior agressividade e um pior prognóstico, embora não se possa definir o exato valor deste dado isoladamente [21-23]

Idade avançada do paciente

Transfusão sangüínea

Os fatores relacionados à recorrência das metástases são a margem cirúrgica, o número de metástases e o nível de CEA pré-operatório. [28] A margem cirúrgica mínima deve ser de 1 cm, o que tem sido possível com o emprego do ultra-som intra-operatório. Valores de CEA superiores a 200ng/mL devem ser tomados como contra-indicação cirúrgica imediata, pois raramente esses pacientes deixarão de ter recidiva e mesmo que a princípio a lesão possa parecer ressecável, em pouco tempo surgem evidências de irressecabilidade, de forma que esses pacientes devem ser reavaliados após 4 a 6 meses. Apenas nos casos em que a lesão parece restrita a uma área ressecável do fígado a cirurgia deve ser indicada. [28]