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Hemocromatose

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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Introdução

    A hemocromatose hereditária (HH) é a mais comum doença genética, hereditária, na população caucasiana (branca), alcançando até 1 em 200 pessoas descendentes de nórdicos ou celtas. Trata-se de uma predisposição para a absorção excessiva de ferro da alimentação. Este ferro acumula-se principalmente no fígado, pâncreas e coração, podendo levar ao óbito por cirrose, hepatocarcinoma, insuficiência cardíaca ou diabetes.

    Nesse texto não abordaremos a hemocromatose secundária e associada a outras doenças hepáticas, como a hepatite C e a hepatopatia alcoólica, aonde o depósito de ferro está associado a piora na evolução da doença, não sendo no entanto incomum entre a hemocromatose hereditária e essas condições. Também não serão abordadas as demais hemocromatoses secundárias a outras patologias.

CLASSIFICAÇÃO DAS HEMOCROMATOSES

Hemocromatose Hereditária

associada ao HFE (tipo 1)

C282Y homozigose

C282Y/H63D heterozigose composta

não associada ao HFE

hemocromatose juvenil (tipo 2)

mutação hepcidina (2A)

mutação hemojuvelina (2B)

hemocromatose tipo 3 (mutação do receptor 2 da transferrina)

mutação da ferroportina tipo 4 (hemocromatose autossômica dominante)

Sobrecarga de ferro adquirida (secundária)

anemias carregadoras de ferro

talassemia maior

anemia sideroblástica

anemia hemolítica crônica

sobrecarga dietética de ferro (Africana)

sobrecarga parenteral de ferro (incluindo politransfusão)

Outras causas (raramente no grau observado na HH)

hemodiálise prolongada

hepatopatia crônica

hepatite C

hepatopatia alcoólica

esteato-hepatite não alcoólica

porfiria cutânea tarda

síndrome da sobrecarga de ferro dismetabólica

pós shunt portocava

sobrecarga de ferro na Africa sub-sahariana

sobrecarga de ferro neonatal

aceruloplasminemia

atransferrinemia congênita

Etiologia

   O controle da quantidade de ferro em nosso organismo é basicamente dependente da absorção intestinal do mesmo. Não temos nenhum mecanismo fisiológico para eliminar o ferro se ele estiver em excesso, além de controlar a absorção e depender da perda mínima decorrente da perda de células, como células intestinais e sangue durante a menstruação.

    Na hemocromatose hereditária, mutações genéticas (geralmente transmitidas de pais para filhos) levam a um aumento na absorção do ferro no intestino (duodeno e jejuno proximal), o que leva ao acúmulo do metal no organismo.

    Desde a descoberta do gene HFE, que regula a absorção de ferro, duas mutações nesse gene foram descritas e são responsáveis pela maioria dos casos de hemocromatose hereditária: a C282Y e a H63D. Famílias com hemocromatose sem ambas as mutações, no entanto, mostram que outros genes devem estar envolvidos.


Biopsias hepáticas com hemocromatose. Na primeira, corada com HE, observa-se o ferro como granulações alaranjadas. Na segunda, corada com Perls, o ferro aparece azul.

Sintomas

Os sintomas são, na maioria dos casos :

  • Fadiga

  • Fraqueza

  • Dor abdominal

  • Perda de peso

  • Amenorréia (ausência de menstruações)

  • Dor nas juntas

  • Insuficiência hepática (fibrose, cirrose, etc.)

  • Carcinoma hepatocelular (câncer de fígado)

  • Diabetes

  • Insuficiência e arritmia cardíacas.

Diagnóstico

    A recomendação da AASLD (Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado) para o diagnóstico da hemocromatose hereditária é um algoritmo que leva em consideração as características e o alto custo dos exames (o estudo genético custa cerca de US$ 2.700) para detectar o maior numero possível de doentes. Este algoritmo de 3 passos começa com a detecção daqueles com acumulo de ferro, depois com a confirmação genética e posteriormente avalia o grau de lesão de órgãos.

Devem ser investigados (AASLD)

Sintomáticos

Manifestações inexplicáveis de doença hepática ou com alteração dos exames indiretos de ferro

 

Diabetes mellitus tipo 2 com hepatomegalia, alteração de enzimas hepáticas, doença cardíaca ou disfunção sexual precoce

 

Doença articular atípica precoce, cardiopatia e disfunção sexual masculina

Assintomáticos

Parentes de primeiro grau de indivíduos com hemocromatose

 

Alteração dos exames indiretos de ferro em exames de rotina

 

Elevação de enzimas hepáticas, hepatomegalia ou aumento da atenuação do fígado em tomografia

Diagnóstico da Hemocromatose Passo a Passo

Evolução Clinica

    A doença inicia-se com o acumulo lento e insignificante de ferro no organismo (0-5 g). Em um segundo estagio, já ha excesso de ferro (10-20 g) que, se não tratado, pode levar a lesão de órgãos, geralmente apos 40 anos de idade e mais que 20 g de ferro acumulado. Nosso objetivo, portanto, é detectar estes pacientes antes da terceira fase. Felizmente, marcadores indiretos do ferro acumulado permitem o diagnostico precocemente e prevenir o aparecimento da doença.

   O depósito contínuo de ferro no fígado desencadeia um processo inflamatório, o desenvolvimento de fibrose e, com o tempo, a fibrose pode evoluir para cirrose e o surgimento de hepatocarcinoma (especialmente na homozigose C828Y).

Tratamento

    O tratamento utilizado globalmente, de eficácia comprovada, relativamente barato e praticamente inócuo é a flebotomia (sangria) periódica, ou seja, a retirada de sangue. As células vermelhas do sangue contem hemoglobina, da qual o ferro é componente importante (normalmente, 70% do ferro no nosso organismo está concentrado na hemoglobina). Com a retirada periódica de sangue (nos pacientes com ferritina sérica > 1.000 ng/ml, geralmente uma bolsa de sangue por semana, com nova dosagem de ferritina a cada 4 a 8 semanas), ocorre o deslocamento do ferro depositado nos tecidos para a formação de novas moléculas de hemoglobina, até que não há mais excesso (no início do tratamento, definido como ferritina sérica menor ou igual a 20 ng/ml). Depois, são realizadas novas flebotomias em intervalos variáveis procurando manter o valor de ferritina sérica menor ou igual a 50 ng/ml. Com esses cuidados, não costuma surgir anemia significativa durante o tratamento e a evolução da doença é interrompida, não levando a progressão das lesões nos órgãos-alvo.


Molécula de hemoglobina. A porção verde é a fração "heme", que contém ferro.

    Outra opção de tratamento, usada especialmente nos que não toleram a flebotomia pela presença de anemia, é a quelação (uso de medicação que se une a íons metálicos e é eliminada do organismo). O único agente quelante utilizado disponível até há pouco tempo era a desferrioxamina (DFO), medicação usada por via endovenosa geralmente com uma bomba de infusão, pois a aplicação deve ser feita lentamente (entre 8 a 12 horas) ou por via subcutânea. Apesar dos benefícios, a medicação é tóxica, levando a irritação no local da aplicação, deformidades ósseas, retardo no crescimento de crianças e efeitos neurotóxicos visuais e auditivos.


Depósitos (azuis) de ferro na biópsia hepática

   Recentemente, a deferiprona (ferriprox®) e o deferasirox (exjade®) foram introduzidos como opções mais acessíveis, pela sua administração oral, eficácia comparável à desferrioxamina e menor índice de efeitos colaterais. No entanto, pode levar a efeitos colaterais como agranulocitose, leucopenia, artralgia, náuseas e vômitos, dor abdominal e hepatotoxicidade, não sendo portanto  uma opção razoável à flebotomia nos pacientes sem contra-indicação a esse procedimento.

Referências

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Artigo criado em: 2003
Última revisão: 16/04/11

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