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Deficiência
de Alfa-1 Antitripsina e o Fígado em Adultos
Dr.
Stéfano Gonçalves Jorge
INTRODUÇÃO
A deficiência
da proteína alfa-1 antitripsina é causada por uma condição genética
transmitida dos pais para os filhos, relativamente rara (1 caso em cada
2.500 pessoas). Nessa doença, pode haver lesão principalmente nos pulmões
(geralmente em adultos) e no fígado (em adultos e crianças). No pulmão,
a falta da A1AT expõe o tecido pulmonar à lesão por enzimas
produzidas pelo próprio organismo. No fígado, ocorre o acúmulo da
A1AT mutante, levando à destruição de células e o desenvolvimento de
cirrose em adultos ou de cirrose e síndrome colestática em crianças
(clique aqui
para o artigo sobre a doença pediátrica).
DEFICIÊNCIA
DE A1AT
A alfa-1
antitripsina (A1AT) é uma proteína que inibe a atividade de enzimas
(proteases) produzidas pelas células inflamatórias para a destruição
de agentes nocivos, especialmente a elastase, reduzindo a destruição
que essas enzimas fazem ao organismo. É produzida especialmente no fígado
(no retículo
endoplasmático dos hepatócitos), circula no sangue em uma
quantidade mais ou menos estável para reduzir as lesões
provocadas por essas enzimas (especialmente nos pulmões) e sua produção
é aumentada durante as infecções, para evitar lesão excessiva
causada pelas células inflamatórias (especialmente os neutrófilos).
Estrutura da molécula de alfa-1 antitripsina. O nome da
molécula vem do seu padrão de localização na eletroforese de proteínas
do sangue (fica na posição "alfa 1") e da sua capacidade de
se ligar covalentemente à enzima tripsina. Outra figura estrutural mais
detalhada da molécula pode ser vista aqui.
A A1AT é
codificada pelo gene
14q32.1 (localizado no braço longo do 14o. cromossomo) e mutações
desse gene geralmente levam à produção de uma forma alterada da A1AT,
que fica "presa" no interior dos hepatócitos ou, menos
frequentemente, a uma forma instável, que é em parte degradada no
interior do hepatócito sem causar lesão ao fígado (PiS). Já
foram descritas mais de 80 mutações diferentes nesse gene, que levam a
reduções mais ou menos significativas na quantidade da A1AT no sangue
(o nome Pi refere-se a "protease inhibitor", muitas
vezes utilizado como sinônimo da A1AT):
  
Biópsia de pulmão. À esquerda, pulmão normal. À
direita, com enfisema.
A redução
na quantidade da A1AT expõe os pulmões aos danos causados pela inflamação
local (como é um órgão muito exposto a vírus, bactérias e outras
substâncias, há maior inflamação). Assim, dependendo do grau de
agressão e da quantidade da A1AT, há destruição das células
pulmonares e formação de enfisema
(clique nesse link
para uma ótima animação sobre o processo). Nas formas mais brandas,
pode não haver lesão significativa, mas se o portador for fumante,
podem ocorrer lesões suficientes para causar doença pulmonar grave em
portadores relativamente jovens.
Componentes do cigarro, além de causar inflamação nos
pulmões, ainda reduzem a atividade da A1AT, potencializando o dano e
levando a doença pulmonar crônica em pacientes jovens.
Na forma
mais severa (PiZZ), a atividade a A1AT está tão reduzida
que o dano ao pulmão seria praticamente inevitável sem tratamento
específico. Pacientes jovens com essa mutação, mesmo sem quaisquer
outros fatores de risco, desenvolvem enfisema.
DEFICIÊNCIA
DE A1AT E DOENÇA HEPÁTICA
No fígado,
o mecanismo da doença é completamente diferente. A A1AT que é
produzida em sua forma alterada no interior do retículo endoplasmático
(RE) do hepatócito fica em parte (80 a 90% na forma PiZZ)
presa no interior dessa organela. Em algumas pessoas, os hepatócitos
conseguem degradar o excesso de proteínas anômalas, mas em outras o acúmulo
é progressivo, levando a destruição dos hepatócitos por mecanismo
ainda não bem esclarecido, mas possivelmente envolvendo autofagia e
dano mitocondrial.
Nas formas
mais graves de deficiência de A1AT (particularmente a PiZZ),
a primeira manifestação da doença ocorre na infância, sendo uma das
principais causas de icterícia neonatal e a principal de transplante
hepático infantil nos países com maior prevalência de mutações
(como a maior parte da A1AT é produzida no fígado, o transplante hepático
interrompe a progressão da doença no pulmão).
Biópsia hepática mostrando hepatócitos contendo glóbulos
numerosos de A1AT na periferia das células, coradas em laranja mais
forte por método de imunoperoxidase específica, que é mais sensível
que a coloração padrão (abaixo)
Naqueles
portadores de formas não tão severas, a tendência é que a doença
manifeste-se tardiamente, após a segunda década de vida, como doença
pulmonar nos fumantes, ou após a quarta década em não fumantes.
Durante esse tempo, há lesão hepática leve e praticamente contínua,
o que faz com que o desenvolvimento de cirrose
ocorra a partir da quarta década, em torno de 20 a 40% dos portadores não
fumantes (os fumantes costumam falecer por complicações de doença
pulmonar antes dessa idade).
Com o processo crônico de destruição e regeneração de hepatócitos,
o portador de cirrose por deficiência de A1AT teria o mesmo risco de
desenvolvimento de hepatocarcinoma
e colangiocarcinoma que portadores
de cirrose de outras etiologias, ou seja, acima da população geral.
Mas o risco está aumentado mesmo na ausência de cirrose, em
comparação com indivíduos normais.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico
da deficiência de alfa-1 antitripsina é realizado pela dosagem da A1AT no
sangue (valores normais entre 88 e 174 mg/dL), onde observa-se valores
baixos. Complementa-se então o diagnóstico com a fenotipagem da alfa-1
antitripsina, que mostrará qual a mutação presente.
A avaliação
pulmonar segue rotina própria da prática pneumológica, que inclui
principalmente exame radiológico e prova de função pulmonar.
O diagnóstico
da doença em crianças com doença hepática colestática (com redução
do fluxo de bile e icterícia) é feito com mais facilidade, pois é uma
das causas mais comuns. Já no adulto que se apresenta com cirrose
já estabelecida, muitas vezes com ascite ou hemorragia por varizes
de esôfago, entre outras complicações da cirrose, o diagnóstico
não é feito tão facilmente, pois a redução da A1AT no sangue não
é tão severa (pode ser normal e até elevado em períodos de inflamação
sistêmica) e o adulto tem outras causas de cirrose muito mais comuns,
como a cirrose alcoólica,
as hepatites B
e C, a NASH,
a CBP e outras. Com
exceção da forma mais severa da deficiência de A1AT, o quadro clínico
do não fumante portador de cirrose é praticamente indistinguível do de cirróticos
por outras causas.
Biópsia hepática mostrando numerosos glóbulos contendo
A1AT, de cor magenta (PAS positivos, diastase resistentes) nessa técnica.
A presença de inclusões positivas para o ácido periódico de Schiff
após digestão por diastase (alfa-amilase), como vistas acima,
correspondem aos glóbulos de A1AT e é característica da deficiência
de A1AT.
No adulto
portador de cirrose, na ausência de doença pulmonar, o diagnóstico de
deficiência de A1AT não é tão simples. Os exames geralmente
utilizados para investigação
de doença hepática não mostram nenhuma alteração diferentes das
demais causas de cirrose e mesmo a dosagem de A1AT, apesar de ser útil
em alguns casos, pode vir normal (exame falso negativo). A realização
de fenotipagem da A1AT é muito cara e não se justifica a sua realização
em todos os cirróticos, apenas naqueles com suspeita clínica de deficiência
de A1AT pela doença pulmonar concomitante ou com familiares próximos
com diagnóstico prévio da doença.
Assim, a biópsia
hepática, apesar de não ter um papel claro no diagnóstico da doença
nos protocolos específicos (principalmente os que tem como referência
a doença pulmonar), e poder ser negativa em neonatos e pacientes
heterozigotos para a mutação, tem utilidade prática:
-
para o diagnóstico da
doença em portador de hepatopatia sem causa definida ou com outra
causa já diagnosticada (como hepatite),
com A1AT sérica normal (ou não realizada), onde observa-se os
achados típicos;
-
para a avaliação do grau
de lesão do fígado em pacientes com diagnóstico já estabelecido;
-
para a avaliação de
pacientes com mais de uma causa de doença hepática (como a deficiência
de A1AT e hepatite viral B
ou C), onde
tenta-se esclarecer o grau de acometimento de cada doença, para
decidir estratégias de tratamento
-
em pacientes com mutações
raras, como PiMduarte, PiMmalton
e PiSiiyama, que levam ao acúmulo da A1AT
mutante nos hepatócitos mas não aparecem na fenotipagem
TRATAMENTO
A
suplementação de A1AT por via parenteral (aplicação de A1AT humana
purificada por via endovenosa uma vez por semana) ou, ainda
experimentalmente, por via nasal, tem sido utilizada para o
tratamento dos pacientes com deficiência de A1AT com manifestação
pulmonar, com resultados variáveis em termos de proteção dos pulmões
contra lesões. Infelizmente, a suplementação não reduz a produção
da molécula mutante pelo fígado nem a conseqüente destruição dos
hepatócitos. Estudos estão sendo realizados para esclarecer melhor o
mecanismo de lesão no fígado e possibilidades de tratamento voltados
ao bloqueio desses mecanismos. Algumas tentativas já foram realizadas a
respeito, mas com resultados desanimadores.
Além disso, a maioria dos adultos que se apresentam com complicações
da doença hepática já não teriam mais benefício de um tratamento
que reduzisse a lesão no fígado. Nesses pacientes, a vacinação
contra as hepatites A e B e a abstinência alcoólica poderiam reduzir a
sobreposição de patologias e portanto a velocidade de progressão da
doença. São necessários também cuidados para evitar complicações
da cirrose, como a hemorragia por varizes
esôfago-gástricas, a ascite (e
conseqüentemente a peritonite bacteriana espontânea), a encefalopatia
hepática e o rastreamento de hepatocarcinoma
e colangiocarcinoma.
A terapia gênica, com a introdução de genes normais para a produção
de A1AT, é um campo promissor, mas ainda sem resultados concretos. Os
hepatócitos com o gene implantado que conseguirem se "fixar",
tendem a se multiplicar em uma velocidade superior aos
"nativos", o que permitiria o "repovoamento" parcial
do fígado por células capazes de produzir A1AT em quantidade mais
próxima ou dentro do normal, protegendo o pulmão de lesões e evitando
a insuficiência hepática.
O transplante hepático, que tem as mesmas indicações na deficiência
de A1AT que nas demais doenças hepáticas crônicas, tem a
particularidade de levar a uma "cura" da doença, pois o
fígado transplantado produziria A1AT normal. Na legislação
brasileira, o portador de deficiência de A1AT tem posição
privilegiada na lista de transplante hepático, conforme a portaria
1.160 do MS.
LINKS
DE INTERESSE
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
-
Alpha-1 antitrypsin
deficiency. Genetics Home Reference, 2005 (link)
-
American Thoracic Society
Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1
Antitrypsin Deficiency American Journal of Respiratory and Critical
Care Medicine Vol 168. pp. 818-900, (2003) (link)
-
Eriksson, S e Carlson, J em
Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical
Hepatology,
Oxford Medical Publications,1999
-
Scheuer PJ, Leftkowitch, JH;
Liver Biopsy Interpretation. Saunders, 2000
-
Schilsky ML; Oikonomou I. Inherited Metabolic Liver Disease Curr Opin
Gastroenterol 21 (3): 275-282, 2005
-
Teckman JH,
An JK, Blomenkamp K, et al. Mitochondrial autophagy and injury in
the liver in alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 286:G851-G862, 2004
-
Zhou H; Fischer HP. Liver changes in heterozygote alpha 1-antitrypsin
deficiency PiZ Pathologe. 21(6):433-40, 2000
-
Zhou H; Ortiz-Pallard ME; Ko Y; Fischer HP.
Is heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency type PIZ a risk factor
for primary liver carcinoma? Cancer. 88(12):2668-76, 2000
-
Fischer HP; Ortiz-Pallard ME; Ko Y; Esch C; Zhou H.
Chronic liver disease in heterozygous alpha1-antitrypsin deficiency PiZ.
J Hepatol. 33(6):883-92, 2000
Artigo criado em:
08/01/07
Última atualização: 23/01/07
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