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Deficiência de Alfa-1 Antitripsina e o Fígado em Adultos

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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INTRODUÇÃO

    A deficiência da proteína alfa-1 antitripsina é causada por uma condição genética transmitida dos pais para os filhos, relativamente rara (1 caso em cada 2.500 pessoas). Nessa doença, pode haver lesão principalmente nos pulmões (geralmente em adultos) e no fígado (em adultos e crianças). No pulmão, a falta da A1AT expõe o tecido pulmonar à lesão por enzimas produzidas pelo próprio organismo. No fígado, ocorre o acúmulo da A1AT mutante, levando à destruição de células e o desenvolvimento de cirrose em adultos ou de cirrose e síndrome colestática em crianças (clique aqui para o artigo sobre a doença pediátrica).

DEFICIÊNCIA DE A1AT

    A alfa-1 antitripsina (A1AT) é uma proteína que inibe a atividade de enzimas (proteases) produzidas pelas células inflamatórias para a destruição de agentes nocivos, especialmente a elastase, reduzindo a destruição que essas enzimas fazem ao organismo. É produzida especialmente no fígado (no retículo endoplasmático dos hepatócitos), circula no sangue em uma quantidade mais ou menos estável para reduzir as lesões provocadas por essas enzimas (especialmente nos pulmões) e sua produção é aumentada durante as infecções, para evitar lesão excessiva causada pelas células inflamatórias (especialmente os neutrófilos).


Estrutura da molécula de alfa-1 antitripsina. O nome da molécula vem do seu padrão de localização na eletroforese de proteínas do sangue (fica na posição "alfa 1") e da sua capacidade de se ligar covalentemente à enzima tripsina. Outra figura estrutural mais detalhada da molécula pode ser vista aqui.

    A A1AT é codificada pelo gene 14q32.1 (localizado no braço longo do 14o. cromossomo) e mutações desse gene geralmente levam à produção de uma forma alterada da A1AT, que fica "presa" no interior dos hepatócitos ou, menos frequentemente, a uma forma instável, que é em parte degradada no interior do hepatócito sem causar lesão ao fígado (PiS). Já foram descritas mais de 80 mutações diferentes nesse gene, que levam a reduções mais ou menos significativas na quantidade da A1AT no sangue (o nome Pi refere-se a "protease inhibitor", muitas vezes utilizado como sinônimo da A1AT):

  • PiMM: 100% (normal)

  • PiMS: 80%

  • PiMZ e PiSS: 60%

  • PiSZ: 40%

  • PiZZ: 10-15% (doença severa)


Biópsia de pulmão. À esquerda, pulmão normal. À direita, com enfisema.

    A redução na quantidade da A1AT expõe os pulmões aos danos causados pela inflamação local (como é um órgão muito exposto a vírus, bactérias e outras substâncias, há maior inflamação). Assim, dependendo do grau de agressão e da quantidade da A1AT, há destruição das células pulmonares e formação de enfisema (clique nesse link para uma ótima animação sobre o processo). Nas formas mais brandas, pode não haver lesão significativa, mas se o portador for fumante, podem ocorrer lesões suficientes para causar doença pulmonar grave em portadores relativamente jovens.


Componentes do cigarro, além de causar inflamação nos pulmões, ainda reduzem a atividade da A1AT, potencializando o dano e levando a doença pulmonar crônica em pacientes jovens.

    Na forma mais severa (PiZZ), a atividade a A1AT está tão reduzida que o dano ao pulmão seria praticamente inevitável sem tratamento específico. Pacientes jovens com essa mutação, mesmo sem quaisquer outros fatores de risco, desenvolvem enfisema.

DEFICIÊNCIA DE A1AT E DOENÇA HEPÁTICA

    No fígado, o mecanismo da doença é completamente diferente. A A1AT que é produzida em sua forma alterada no interior do retículo endoplasmático (RE) do hepatócito fica em parte (80 a 90% na forma PiZZ) presa no interior dessa organela. Em algumas pessoas, os hepatócitos conseguem degradar o excesso de proteínas anômalas, mas em outras o acúmulo é progressivo, levando a destruição dos hepatócitos por mecanismo ainda não bem esclarecido, mas possivelmente envolvendo autofagia e dano mitocondrial.

    Nas formas mais graves de deficiência de A1AT (particularmente a PiZZ), a primeira manifestação da doença ocorre na infância, sendo uma das principais causas de icterícia neonatal e a principal de transplante hepático infantil nos países com maior prevalência de mutações (como a maior parte da A1AT é produzida no fígado, o transplante hepático interrompe a progressão da doença no pulmão).


Biópsia hepática mostrando hepatócitos contendo glóbulos numerosos de A1AT na periferia das células, coradas em laranja mais forte por método de imunoperoxidase específica, que é mais sensível que a coloração padrão (abaixo)

    Naqueles portadores de formas não tão severas, a tendência é que a doença manifeste-se tardiamente, após a segunda década de vida, como doença pulmonar nos fumantes, ou após a quarta década em não fumantes. Durante esse tempo, há lesão hepática leve e praticamente contínua, o que faz com que o desenvolvimento de cirrose ocorra a partir da quarta década, em torno de 20 a 40% dos portadores não fumantes (os fumantes costumam falecer por complicações de doença pulmonar antes dessa idade).

   Com o processo crônico de destruição e regeneração de hepatócitos, o portador de cirrose por deficiência de A1AT teria o mesmo risco de desenvolvimento de hepatocarcinoma e colangiocarcinoma que portadores de cirrose de outras etiologias, ou seja, acima da população geral. Mas o risco está aumentado mesmo na ausência de cirrose, em comparação com indivíduos normais.

DIAGNÓSTICO

    O diagnóstico da deficiência de alfa-1 antitripsina é realizado pela dosagem da A1AT no sangue (valores normais entre 88 e 174 mg/dL), onde observa-se valores baixos. Complementa-se então o diagnóstico com a fenotipagem da alfa-1 antitripsina, que mostrará qual a mutação presente.

    A avaliação pulmonar segue rotina própria da prática pneumológica, que inclui principalmente exame radiológico e prova de função pulmonar.

    O diagnóstico da doença em crianças com doença hepática colestática (com redução do fluxo de bile e icterícia) é feito com mais facilidade, pois é uma das causas mais comuns. Já no adulto que se apresenta com cirrose já estabelecida, muitas vezes com ascite ou hemorragia por varizes de esôfago, entre outras complicações da cirrose, o diagnóstico não é feito tão facilmente, pois a redução da A1AT no sangue não é tão severa (pode ser normal e até elevado em períodos de inflamação sistêmica) e o adulto tem outras causas de cirrose muito mais comuns, como a cirrose alcoólica, as hepatites B e C, a NASH, a CBP e outras. Com exceção da forma mais severa da deficiência de A1AT, o quadro clínico do não fumante portador de cirrose é praticamente indistinguível do de cirróticos por outras causas.


Biópsia hepática mostrando numerosos glóbulos contendo A1AT, de cor magenta (PAS positivos, diastase resistentes) nessa técnica. A presença de inclusões positivas para o ácido periódico de Schiff após digestão por diastase (alfa-amilase), como vistas acima, correspondem aos glóbulos de A1AT e é característica da deficiência de A1AT.

    No adulto portador de cirrose, na ausência de doença pulmonar, o diagnóstico de deficiência de A1AT não é tão simples. Os exames geralmente utilizados para investigação de doença hepática não mostram nenhuma alteração diferentes das demais causas de cirrose e mesmo a dosagem de A1AT, apesar de ser útil em alguns casos, pode vir normal (exame falso negativo). A realização de fenotipagem da A1AT é muito cara e não se justifica a sua realização em todos os cirróticos, apenas naqueles com suspeita clínica de deficiência de A1AT pela doença pulmonar concomitante ou com familiares próximos com diagnóstico prévio da doença.

    Assim, a biópsia hepática, apesar de não ter um papel claro no diagnóstico da doença nos protocolos específicos (principalmente os que tem como referência a doença pulmonar), e poder ser negativa em neonatos e pacientes heterozigotos para a mutação, tem utilidade prática:

  • para o diagnóstico da doença em portador de hepatopatia sem causa definida ou com outra causa já diagnosticada (como hepatite), com A1AT sérica normal (ou não realizada), onde observa-se os achados típicos;

  • para a avaliação do grau de lesão do fígado em pacientes com diagnóstico já estabelecido;

  • para a avaliação de pacientes com mais de uma causa de doença hepática (como a deficiência de A1AT e hepatite viral B ou C), onde tenta-se esclarecer o grau de acometimento de cada doença, para decidir estratégias de tratamento

  • em pacientes com mutações raras, como PiMduarte, PiMmalton e PiSiiyama, que levam ao acúmulo da A1AT mutante nos hepatócitos mas não aparecem na fenotipagem

TRATAMENTO

   A suplementação de A1AT por via parenteral (aplicação de A1AT humana purificada por via endovenosa uma vez por semana) ou, ainda experimentalmente, por via nasal, tem sido utilizada para o tratamento dos pacientes com deficiência de A1AT com manifestação pulmonar, com resultados variáveis em termos de proteção dos pulmões contra lesões. Infelizmente, a suplementação não reduz a produção da molécula mutante pelo fígado nem a conseqüente destruição dos hepatócitos. Estudos estão sendo realizados para esclarecer melhor o mecanismo de lesão no fígado e possibilidades de tratamento voltados ao bloqueio desses mecanismos. Algumas tentativas já foram realizadas a respeito, mas com resultados desanimadores.

   Além disso, a maioria dos adultos que se apresentam com complicações da doença hepática já não teriam mais benefício de um tratamento que reduzisse a lesão no fígado. Nesses pacientes, a vacinação contra as hepatites A e B e a abstinência alcoólica poderiam reduzir a sobreposição de patologias e portanto a velocidade de progressão da doença. São necessários também cuidados para evitar complicações da cirrose, como a hemorragia por varizes esôfago-gástricas, a ascite (e conseqüentemente a peritonite bacteriana espontânea), a encefalopatia hepática e o rastreamento de hepatocarcinoma e colangiocarcinoma.

   A terapia gênica, com a introdução de genes normais para a produção de A1AT, é um campo promissor, mas ainda sem resultados concretos. Os hepatócitos com o gene implantado que conseguirem se "fixar", tendem a se multiplicar em uma velocidade superior aos "nativos", o que permitiria o "repovoamento" parcial do fígado por células capazes de produzir A1AT em quantidade mais próxima ou dentro do normal, protegendo o pulmão de lesões e evitando a insuficiência hepática.

   O transplante hepático, que tem as mesmas indicações na deficiência de A1AT que nas demais doenças hepáticas crônicas, tem a particularidade de levar a uma "cura" da doença, pois o fígado transplantado produziria A1AT normal. Na legislação brasileira, o portador de deficiência de A1AT tem posição privilegiada na lista de transplante hepático, conforme a portaria 1.160 do MS.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Artigo criado em: 08/01/07
Última atualização: 23/01/07

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